Ursodeoksykolsyre

Ursodeoxycholsyre (UDCA, engelsk ursodiol eller ursodeoxycholsyre) er en gallsyre som tilhører de såkalte tertiære syrer, dannet fra de primære gallsyrene i tykktarmen under påvirkning av intestinal mikroflora. Kan kalles ursodeoxycholsyre.

Kjemisk navn: (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihydroksyholan-24-syre. Empirisk formel: C24H40O4.

Ursodeoksykolsyre er et farmasøytisk middel (ATH-kode A05AA02) for behandling av sykdommer i galleblæren, leveren, samt gastritt og esophagitt forårsaket eller forverret av gallerefluks. Fremmer oppløsningen av gallestein.

De viktigste effektene av ursodeoxycholsyre på kolesterol metabolisme
  • redusert kolesterol utsöndring til galle
  • reduksjon i intestinal absorpsjon av kolesterol og stimulering av kolesterolproduksjon fra gallestein
  • Inhibering av det viktigste enzymet for syntesen av kolesterol i leveren - MMC-CoA reduktase.
Erstatning av giftige gallsyrer

Stigende hydrofob egenskaper av gallsyrer er arrangert i følgende rekkefølge: ursodeoxycholisk> chenodeoxycholisk> deoksykolisk> litokolisk. Denne prosedyren bestemmer økningen i gallsyre-toksisitet, siden det er hydrofobe egenskaper som sikrer inntrengning av gallsyrer i lipidlagene, hovedsakelig i membranene, både plasma- og mitokondriamembraner, noe som medfører endring i deres funksjon og i siste ende celledød. Ursodeoksyolsyre konkurrerer med giftige gallsyrer i prosessen med absorpsjon i tynntarmen og på membranen av hepatocytter.

Ursodeoksykolsyre er ikke mer enn 5% av det totale bassenget av gallsyrer. Når du tar medisiner som inneholder ursodeoxycholsyre, øker dets andel i den totale mengden galle syrer til 60%. Dette fører til en reduksjon i absorpsjonen av giftige gallsyrer og deres inntreden i leveren, noe som forklarer de cytoprotective egenskapene til ursodeoxycholsyre.

De samme effektene er gitt av andre mekanismer. Spesielt er ursodeoxycholsyre i stand til å integrere i cellemembranen, som blir mer motstandsdyktig mot skadelige virkninger av giftige gallsyrer og produkter av etanolomsetning.

Ursodeoksykolsyre forhindrer også andre effekter av giftige gallsyrer: mitokondriell dysfunksjon, frigjøring av cytokrom C fra membranene til cytosol i cellen, etterfulgt av utvikling av apoptose, forstyrrelse av homeostase av celleioner og celledød gjennom nekrose.

Immunmodulerende egenskaper av ursodeoxycholsyre er også forbundet med erstatning av giftige gallsyrer. Akkumuleringen av giftige gallsyrer i kolestase fremkaller uttrykk for molekyler i hovedhistokompatibilitetskomplekset i klasse I og II på membranene av hepatocytter og cholangiocytter, som letter deres anerkjennelse og påfølgende destruksjon av cytotoksiske T-lymfocytter. Ved å redusere mengden giftige gallsyrer fører ursodeoxycholsyre til undertrykkelsen av denne prosessen (Nadinskaya M.Yu.).

Ursodeoksykolsyre - et stoff for behandling av refluks gastrit og esophagitt forårsaket av tilbakeløp av gallsyrer

Bruken av ursodeoxycholsyre for korreksjon av alkalisk refluks er en fundamentalt ny og en av de mest effektive behandlingsmetodene. Under påvirkning av ursodeoxycholsyre, gis syrer inneholdt i tilbakeløpsmassen, passere inn i en vannløselig form, noe som er mindre irriterende mot magehinne i mage og spiserør. Ursodeoxycholsyre har evnen til å forandre bassenget av gallsyrer fra giftig til ikke-toksisk. Ved behandling av ursodeoxycholsyre, forsvinner symptomene som for eksempel bøyninger, bitter utbrudd, mage ubehag, oppkast av galle eller blir mindre intense. Studier de siste årene har vist at med gallerefleks, bør den optimale dosen være 500 mg per dag, dividere den i 2 doser (VV Chernyavsky).

Grunnlaget for bruk av ursodeoxycholsyre i gastritt og esophagitt, på grunn av duodengastroesophageal reflux, er dens cytoprotective effekt. Undertrykkelse av bassenget av hydrofobe gallsyrer og antagelig forebygging av epitelcelleinducert apoptose indusert av dem, fører til en reduksjon i kliniske symptomer og endoskopiske tegn på skade på magehinne i mage og spiserør (Buever AO, Lapina T.L.).

Med tilbakeluftende esofagitt forårsaket av injeksjoner i spiserøret av duodenale innhold (primært gallsyrer), som vanligvis observeres i kolelithiasis, oppnås god effekt ved bruk av ursodeoxycholisk gallsyre i en dose på 5 mg / kg per dag i 6-8 måneder ( Kalinin A.V.).

Bruken av ursodeoxycholsyre for å oppløse steiner og sediment i galleblæren

Ursodeoxycholsyre brukes til behandling av kolelithiasis. Den blokkerer enzymer som stimulerer syntesen av kolesterol, reduserer absorpsjonen i tarmen, forhindrer nedbør, skifter balanse mellom gallsyrer - kolesterol mot gallsyrer, noe som bidrar til oppløsning av allerede dannede steiner av liten størrelse (opptil 5 mm). Ursodeoksykolsyre er foreskrevet som et supplement til sjokkbølgeslipende kolesterolstein eller til kirurgisk behandling.

Ursodeoksykolsyre, sammenlignet med andre gallsyrer, er mye mer hydrofil. Dens høyere polaritet korrelerer med en mindre tendens til å danne miceller. Ursodeoksykolsyre blir hovedkomponenten av galle, dets litogene egenskaper reduseres, sedimentet i galleblæren løses, og kolestase forsvinner. Ursodeoksyolsyre er foreskrevet et langt kurs (fra seks måneder til et år) med en hastighet på 10-15 mg pr. Kg pasientvekt per dag. En tredjedel av den daglige dosen tas muntlig om morgenen i tom mage en halv time før måltider og de resterende to tredjedelene - før sengetid. Barn opptil 3 år tar en suspensjon fra 4 år og eldre - kapsler belagt med et spesielt skall.

For å oppløse gallestein brukes evnen til ursodeoxycholsyre til å undertrykke reabsorpsjonen av hepatotoksiske endogene gallsyrer i tynntarmen, erstattet med ugiftig ursodeoksyolsyre. I tillegg reduserer ursodeoxycholsyre den cytotoksiske effekten av aggressive lipofile gallsyrer, reduserer metning av galle med kolesterol, øker oppløseligheten av kolesterol i galle gjennom dannelsen av krystaller med den. Dosen av legemidlet ved behandling av kolelithiasis er ca. 10 mg pr. Kg pasient kroppsvekt per dag. Varigheten av behandlingen er fra ett til to år eller mer (Kharitonova LA).

Ursodeoksyolsyre i behandlingen av lever og galdeveier
Profesjonelle medisinske publikasjoner om behandling av fordøyelsessystemet med ursodeoxycholsyre
  • Chernyavsky V.V. Syre og alkaliske gastro-esophageal refluxes: klinisk betydning og tilnærming til korreksjon // medisin og apotek nyheter. Gastroenterologi (tematisk nummer). - 2008. - 239.
  • Ryzhkova O.V. Kliniske og patogenetiske egenskaper, prevalens og behandling av gallstonesykdom hos arbeidstakere i oljebransjen i Tatarstan fra en systematisk tilnærming. Sammendrag av Diss. Doktor i medisin, 14.00.05 - ekst. sykdom. KSMA, Kazan, 2007.
  • Palіy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv terapi ursodeoksyolsyre for sur og gastroøsofageal refluks i sykdomsforstyrrelser i galdepatologi // Ukr. honning. Chasopis. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
  • Gubergrits NB, Lukashevich G. M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Gall reflux: moderne teori og praksis. DNMU dem. M. Gorky. - Moskva // M.: Forte-utskrift. 2014. 36 s.
På nettsiden gastroscan.ru i litteraturkatalogen finnes det en del "Gastroprotektorer, cytoprotektorer, hepatoprotektorer", som inneholder artikler om behandling av organer i mage-tarmkanalen med ursodeoxycholsyrepreparater.
Bivirkninger av ursodeoxycholsyre

På fordøyelsessystemet: diaré, kvalme, smerte i den epigastriske regionen og riktig hypokondrium, forkalkning av gallestein, økt aktivitet av hepatiske transaminaser. Ved behandling av primær biliær cirrhose kan det oppstå forbigående dekompensasjon av levercirrhose, som forsvinner etter seponering av ursodeoxycholsyre.

Andre: allergiske reaksjoner.

Kontraindikasjoner for bruk av ursodeoxycholsyre
  • Røntgen, høyt kalsium gallestein
  • ikke-fungerende galleblæren
  • akutte inflammatoriske sykdommer i galleblæren, gallekanaler og tarmer
  • skrumplever i dekompensasjonstrinnet
  • alvorlig nedsatt nyre-, lever- eller bukspyttkjertelfunksjon
  • overfølsomhet overfor legemiddelkomponentene
  • graviditet eller amming
Farmakokinetikk av ursodeoksykolsyre
Samspillet mellom ursodeoxycholsyre og andre stoffer
Ursodeoxycholsyrebruk av gravide og ammende mødre
Handelsnavn for legemidler med aktiv ingrediens ursodeoxycholsyre

I Russland ble følgende legemidler registrert (registrert) med den aktive ingrediensen ursodeoxycholsyre (ursodeoxycholsyre), hav, ozon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoksyre, hav, hav og andre..

Ukrainsk produksjon: stoffet ursodeoxycholic syre Ukrliv.

Noen instruksjoner fra produsenter om bruk av preparater som inneholder den eneste aktive ingrediensen ursodeoxycholsyre for pasienter i Storbritannia (pdf, på engelsk):

  • Ursofalk Patient Information Leaflet, Dr. Falk Pharma GmbH, 21. november 2012
  • "Pakningsvedlegg: Informasjon til brukeren. Ursogal ® Tablets 150 mg (Ursodeoxycholic acid) ", Almac Pharma Services Limited, desember 2011
  • "Pakningsvedlegg: Informasjon til brukeren. Ursogal ® kapsler 250 mg (Ursodeoxycholsyre) ", Almac Pharma Services Limited, 11. juni 2010
På ordre fra Russlands regjering datert 30. desember 2009 nr. 2135-p, er ursodeoxycholsyre (kapsler, oral suspensjon) inkludert i listen over essensielle og essensielle legemidler.


Ursodeoxycholsyre har kontraindikasjoner, bivirkninger og bruksområder, rådgivning med spesialist er nødvendig.

Hvilken funksjon utfører gallsyrer og hva er deres struktur?

Gallsyrer er spesifikke komponenter av galle som representerer sluttproduktet av kolesterol metabolisme i leveren. I dag skal vi snakke om hvilken funksjon gallsyrer utfører og hva er deres verdi i prosessene for fordøyelse og assimilering av mat.

Gulsyrens rolle

Gallsyrer - organiske forbindelser som er av stor betydning for det normale løpet av fordøyelsesprosessene. Disse er derivater av kolansyre (steroidmonokarboksylsyrer), som dannes i leveren, og sammen med galle blir utskilt i tolvfingertarmen. Deres hovedformål er emulgeringen av fett fra mat og aktivering av lipaseenzymet, som produseres av bukspyttkjertelen for lipidutnyttelse. Således er det gallsyrer som spiller en avgjørende rolle i prosessen med spalting og absorpsjon av fett, noe som er en viktig faktor i prosessen med å fordøye mat.

Gallen som produseres av den menneskelige leveren inneholder følgende gallsyrer:

  • cholic;
  • Chenodeoxycholic;
  • deoksykolsyre.

I prosentbetingelser representeres innholdet av disse forbindelsene ved forholdet 1: 1: 0,6. I tillegg inneholder små mengder i gallen slike organiske forbindelser som alloholsyre, litokolisk og ursodeoksyolsyre.

I dag har forskere mer fullstendig informasjon om metabolismen av gallsyrer i kroppen, deres interaksjon med proteiner, fett og cellulære strukturer. I kroppens indre miljø spiller galleforbindelser rollen som overflateaktive stoffer. Det vil si at de ikke trenger gjennom cellemembraner, men regulerer løpet av intracellulære prosesser. Ved hjelp av de nyeste forskningsmetodene har det blitt fastslått at gallsyrer påvirker funksjonen til ulike deler av nervesystemet og luftveiene og funksjonen av fordøyelseskanalen.

Gallsyrefunksjoner

På grunn av at strukturen av gallsyrer inneholder hydroksylgrupper og deres salter som har egenskaper til vaskemidler, kan sure forbindelser bryte ned lipider, delta i fordøyelsen og absorpsjonen i tarmveggene. I tillegg utfører gallsyrer følgende funksjoner:

  • fremme veksten av gunstig intestinal mikroflora;
  • regulere kolesterol syntese i leveren;
  • delta i regulering av vann- og elektrolytmetabolismen;
  • nøytraliser aggressiv magesaft inn i tarmen med mat;
  • bidrar til økt intestinal motilitet og forebygging av forstoppelse:
  • vis bakteriedrepende effekt, undertrykke putrefaktive og fermenteringsprosesser i tarmen;
  • Oppløs produktene av lipidhydrolyse, noe som bidrar til deres bedre absorpsjon og rask transformasjon i stoffer som er klar til utveksling.

Dannelse av gallsyrer forekommer under behandlingen av kolesterol i leveren. Etter at maten går inn i magen, kryper galleblæren og kaster en del av galle inn i tolvfingertarmen. Allerede på dette stadiet begynner prosessen med spalting og fordøyelse av fett og absorpsjon av fettløselige vitaminer - A, E, D, K.

Etter at maten klump når endestykker av tynntarmen, vises gallsyrer i blodet. Deretter går de i blodprosessen inn i leveren, der de binder seg til gallen.

Syntese av gallsyrer

Gallsyrer syntetiseres i leveren. Dette er en kompleks biokjemisk prosess basert på utskillelse av overskytende kolesterol. Dette danner 2 typer organiske syrer:

  • Primær galle syrer (cholic og chenodeoxycholic) syntetiseres av leveren celler fra kolesterol, deretter konjugert med taurin og glycin, utsatt som en del av galle.
  • Sekundære gallsyrer (litokole, deoksykoliske, allocholiske, ursodeoxycholiske) dannes i tyktarmen fra primære syrer under påvirkning av enzymer og intestinal mikroflora. Mikroorganismer inneholdt i tarmen, kan danne mer enn 20 varianter av sekundære syrer, men nesten alle av dem (unntatt litokolisk og deoksyolisk) fjernes fra kroppen.

Syntesen av primære gallsyrer foregår i to trinn: først dannes gallsyreestere, deretter begynner konjugeringsfasen med taurin og glycin, noe som resulterer i dannelsen av taurocholiske og glykocholiske syrer.

I gallbladdergalle er det sammenkoblede gallsyrer - konjugater. Prosessen med sirkulerende galle i en sunn kropp oppstår fra 2 til 6 ganger om dagen, denne frekvensen avhenger av dietten. I løpet av sirkulasjonsprosessen gjennomgår ca 97% av fettsyrene en prosess for reabsorpsjon i tarmene, hvoretter de kommer inn i leveren med blodet og erstatter seg med galle. I levergalle er salter av gallsyrer (natrium- og kaliumkolater) allerede til stede, noe som forklarer dets alkaliske reaksjon.

Strukturen av galle og parrede gallsyrer er forskjellig. Parrede syrer dannes når enkle syrer kombineres med taurin og glykokol, noe som øker deres løselighet og overflateaktive egenskaper flere ganger. Slike forbindelser inneholder i sin struktur en hydrofob del og et hydrofilt hode. Det konjugerte gallsyremolekylet utfoldes slik at dets hydrofobe grener er i kontakt med fett, og den hydrofile ringen er med den vandige fase. Denne strukturen tillater å oppnå en stabil emulsjon, siden prosessen med å knuse en fettdråpe blir akselerert, og de minste partikler som dannes absorberes og fordøyes raskere.

Forstyrrelser av gallsyremetabolismen

Nedgangen i gallsyrer fører til at fett ikke fordøyes og ikke absorberes av kroppen. Når dette skjer, er feilmekanismen for absorpsjon av fettløselige vitaminer (A, D, K, E), som forårsaker hypovitaminose. K-vitaminmangel fører til blodpropp, noe som øker risikoen for intern blødning. Mangelen på dette vitaminet indikeres av steatorrhea (en stor mengde fett i avføringen), de såkalte "fete avføringene". Lavt nivå av gallsyrer observeres med obstruksjon (blokkering) av galdeveien, noe som provoserer brudd på produksjon og stagnasjon av galle (kolestase), hindring av leverkanaler.

Forhøyede gallsyrer i blodet forårsaker ødeleggelse av røde blodlegemer, senker nivået av ESR, lavere blodtrykk. Disse endringene skjer mot bakgrunnen av destruktive prosesser i leverceller og ledsages av symptomer som kløe og gulsott.

En av grunnene til å redusere produksjonen av gallsyrer kan være intestinal dysbiose, ledsaget av økt reproduksjon av patogen mikroflora. I tillegg er det mange faktorer som kan påvirke det normale løpet av fordøyelsessystemet. Legenes oppgave er å finne ut disse årsakene for å effektivt behandle sykdommer forbundet med nedsatt metabolisme av gallsyrer.

Gallsyreanalyse

Følgende metoder brukes til å bestemme nivået av galleforbindelser i serum:

  • kolorimetriske (enzymatiske) tester;
  • immunologisk radiologisk studie.

Den mest informative er den radiologiske metoden, som du kan bestemme konsentrasjonen av hver komponent av galle.

For å bestemme kvantitativt innhold av komponentene foreskrive biokjemi (biokjemisk undersøkelse) av galle. Denne metoden har sine ulemper, men gjør det mulig å trekke konklusjoner om tilstanden til galdesystemet.

En økning i totalt bilirubin og kolesterol indikerer leverkolestase, og en reduksjon i konsentrasjonen av gallsyrer mot bakgrunnen av forhøyet kolesterol indikerer en kolloidal ustabilitet av galle. Hvis galgen er markert overskudd av totalt protein, sier de tilstedeværelsen av en inflammatorisk prosess. En reduksjon i galle-lipoprotein-indeksen indikerer nedsatt funksjon av leveren og galleblæren.

For å bestemme utgangen av galdeforbindelser på analysen, ta avføring. Men siden dette er en ganske arbeidskrevende metode, erstattes den ofte av andre diagnostiske metoder, blant annet:

  • Eksempel på sekvestrasjon av galle. Under studien blir pasienten gitt kolestyramin i tre dager. Hvis denne bakgrunnen er preget av økt diaré, konkluderes det med at absorpsjonen av gallsyrer er svekket.
  • Test med homotauholsyre. Under studien utføres en serie scintigrammer i 4-6 dager, noe som gjør det mulig å bestemme nivået på galdeabsorbering.

Ved bestemmelse av dysfunksjonen av metabolismen av gallsyrer, i tillegg til laboratoriemetoder, legger man også til instrumentelle diagnosemetoder. Pasienten henvises til en ultralyd av leveren, som gjør det mulig å vurdere tilstanden og strukturen til orgelparenchymen, volumet av det patologiske væsken som akkumuleres under betennelse, for å identifisere et brudd på gallekanalens åpenhet, tilstedeværelsen av steiner og andre patologiske forandringer.

I tillegg til ultralyd kan følgende diagnostiske metoder brukes til å oppdage patologien av syntese av galle:

  • røntgenstråle med kontrastmiddel;
  • cholecystocholangiography;
  • perkutan transhepatisk kolangiografi.

Hvilken metode for diagnose å velge, bestemmer den behandlende lege hver for seg individuelt for alderen, generell tilstand, klinisk bilde av sykdommen og andre nyanser. Behandlingsforløpet er valgt av spesialisten i henhold til resultatene av den diagnostiske undersøkelsen.

Funksjoner av terapi

Som en del av kompleks behandling for fordøyelsessykdommer, er ofte syrekonsekventanter foreskrevet. Dette er en gruppe lipidsenkende legemidler som har som mål å redusere nivået av kolesterol i blodet. Begrepet "sequestrant" betyr bokstavelig talt "isolator", det vil si slike stoffer binder (isolerer) kolesterol og de gallsyrer som syntetiseres fra det i leveren.

Sequestrants er nødvendig for å senke nivået av lavdensitets lipoproteiner (LDL) eller såkalt "dårlig kolesterol", et høyt nivå som øker risikoen for å utvikle alvorlige kardiovaskulære sykdommer og aterosklerose. Blokkering av arterier med kolesterolplakier kan føre til hjerneslag, hjerteinfarkt, og bruken av sekvestranter kan løse dette problemet og unngå komplikasjoner av koronar natur ved å redusere produksjonen av LDL og dets akkumulering i blodet.

I tillegg reduserer sekvestranter alvorlighetsgraden av kløe som oppstår når gallekanalene er blokkert og deres patency er brutt. De mest populære representanter for denne gruppen er kolesteramin (kolesteramin), kolestipol, colesevelam.

Gallsyresekvestranter kan tas i lang tid, da de ikke absorberes i blodet, men deres bruk er begrenset av dårlig toleranse. I løpet av behandlingen oppstår ofte dyspeptiske sykdommer, flatulens, forstoppelse, kvalme, halsbrann, oppblåsthet og forandring i smak.

I dag kommer en annen gruppe lipidsenkende legemidler, statiner, til å erstatte sekvestranter. De viser den beste effekten og har færre bivirkninger. Virkemekanismen for slike legemidler er basert på hemming av enzymer som er ansvarlige for dannelsen av kolesterol. Prescribe medisiner i denne gruppen kan bare den behandlende legen etter laboratorietester som bestemmer nivået av kolesterol i blodet.

Representanter for statiner - narkotika Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Bruk av statiner, som legemidler som reduserer risikoen for hjerteinfarkt og hjerneslag, er ubestridelig, men når du forskriver medisiner, må legen ta hensyn til mulige kontraindikasjoner og bivirkninger. Statiner har færre av dem enn sekvestranter, og stoffene selv tolereres lettere, men i noen tilfeller er det negative konsekvenser og komplikasjoner forårsaket av å ta disse stoffene.

Immunologi og biokjemi

Gallsyrer

Gallsyrer er hovedkomponenten av galle, som gir emulgering av matfett, aktivering av bukspyttkjertel lipase, som bryter ned fett på overflaten av små emulsjonsdråper, absorpsjon av sluttproduktene av hydrolyse av fett av celler i tynntarmslimhinnen, den eneste måten å kvitte seg med overskytende kolesterol. Dette er bare en del av gallsyrens funksjon.

Syntese og metabolisme av gallsyrer

Gallsyrer er sluttproduktene av kolesterol metabolisme i leveren. Syntese av gallsyrer er hovedkanalen til kolesterolkatabolisme hos pattedyr. Selv om noen av enzymene som er involvert i syntese av gallsyrer virker i mange celletyper, er leveren det eneste orgelet der deres komplette biosyntese utføres. Syntese av gallsyrer er en av de overordnede mekanismer for utskillelse av overskytende kolesterol. Imidlertid er omdannelsen av kolesterol til gallsyrer ikke nok til å kompensere for overskytende inntak av kolesterol fra mat. Sammen med bruk av kolesterol som substrat for syntese av gallsyrer, gir gallsyrer kolesterol og matlipider som essensielle næringsstoffer til leveren. Den komplette syntesen av gallsyre krever 17 separate enzymer og forekommer i flere intracellulære rom av hepatocytter, inkludert cytosol, endoplasmisk retikulum (EPR), mitokondrier og peroksisomer. Gener som koder for flere enzymer for syntese av gallsyrer er under streng regulatorisk kontroll, noe som sikrer at det nødvendige nivået av gallsyreproduksjon er koordinert i samsvar med endrede tilstander for metabolisme. Gitt det faktum at mange metabolitter av gallsyrer er cytotoksiske, er det naturlig at syntetene av gallsyrer må kontrolleres strengt. Flere medfødte metabolske forstyrrelser forårsaket av mangler i gener for syntese av gallsyrer er manifestert av progressiv nevropati hos voksne.

Dannelsen av choliske og chenodeoksykoliske syrer under kolesterolmetabolisme er reflektert i figur 1 -

ketonoksykolsyre (45%) og kolsyre (31%). Choliske og ketonoksykoliske syrer kalles primære gallsyrer. Før utskillelse inn i rørets lumen, gjennomgår de primære gallsyrene konjugering - bindende til aminosyrene glycin og taurineme. Produktet av konjugeringsreaksjonen er henholdsvis glykocholisk og glykohenodeoksyolsyre og taurokolisk og taurodeoksykolsyre. Konjugeringsprosessen øker de amfipatiske egenskapene til gallsyrer, og reduserer også deres cytotoksiske effekt. Konjugerte gallsyrer er de viktigste løsningsmidlene i menneskelig galle (figur 2).

Gallsyrer fra leveren> Vanlig leverkanal, og etter tilkobling av galleblæren --- >> Vanlig gallekanal - >> Duodenum. I tolvfingertarmen den felles gallegang flyter sammen med bukspyttkjertelkanalen har en felles ventil - sphincter av Oddi. Galle utskilles kontinuerlig ved leveren. Mellom måltidene lagres det i galleblæren, som kaster det inn i tolvfingertarmen etter et måltid. Når vi spiser, går galle fra galleblæren gjennom gallekanalen inn i tarmen og blandes med fett av mat. Gallsyrer, som overflateaktive forbindelser, bidrar til oppløsningen av fettdråper. Etter at fettet er oppløst, blir bukspyttkjertelenes enzymer brutt ned, og gallsyrer bestemmer muligheten for fordøyelse av fetthydrolyse ved tarmslimhindeceller (enterocytter). Gullblæren konsentrerer gallsyrer opp til 1000 ganger. Etter stimulering av galleblæren ved å spise, galle og i sammensetningen helles gallsyrekonjugater inn i tolvfingertarmen (reduksjon av galleblæren stimulerer tarmhormon-cholecystokinin), gallsyrer bidrar til emulgeringen av matfett.
Primære gallsyrer under virkningen av tarmbakterier gjennomgår en prosess med dekonjugering - fjerning av glycin og taurinrester. Dekonjugerte gallsyrer skilles enten ut i avføringen (en liten prosentandel), eller absorberes i tarmen og returneres til leveren. Anaerob bakterier i tykktarmen forandrer de primære gallsyrene for å konvertere dem til sekundære gallsyrer, som er definert som deoksykolat (kolat) og litokolat (ketonoksokolat). Primær og sekundær gallsyrer absorberes i tarmen og levereres tilbake til leveren gjennom portalsirkulasjonen. Faktisk er opptil 95% av gallsyrer i leveren deres tilbake fra distal ileum. Denne prosessen med utskillelse av leveren i galleblæren, tarmen og til slutt reversert absorpsjon kalles enterohepatisk sirkulasjon.

Den enterohepatiske sirkulasjonen er gitt av to pumper - leveren og tarmene og to reservoarer - tarmlumen og blod.

I den enterohepatiske sirkulasjonen av leveren som en pumpe

    syntetiserer nye gallsyrer -

De fysiologiske effektene av gallsyrer

Om artikkelen

Forfattere: Grinevich VB (Military Medical Academy oppkalt etter SM Kirov, St. Petersburg), Sas E.I. (Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg)

Interessen for studiet av gulsyrer (FA) fysiologiske egenskaper har økt fundamentalt etter at FA har blitt identifisert av naturlige ligander av farnesoid X-reseptor / nukleær reseptor av FA (FXR / BAR eller NR1H4). LCD metabolisme bestemmer sitt nært forhold til kolesterol metabolisme. Ved å studere effektene av eksponering på farnesoid X-reseptoren fikk vi imidlertid til å fastslå mekanismer for effekten av FA ikke bare på den enterohepatiske sirkulasjon og funksjonelle aktivitet av hepatocytter, men også på karbohydrat og lipidmetabolisme. Oppdagelsen av nukleare og membranreseptorer av FA har gitt en ny vurdering av den fysiologiske gjennomførbarheten av enterohepatisk sirkulasjon som en av mekanismene som regulerer metabolismen for matinntak eller sult. Mekanismer for patogenetiske effekter på hepatobiliærsystemet i forhold til diabetes mellitus, fedme og dyslipidemi er etablert. Ofte er denne innflytelsen, som selve effekten på syntesen av primære LC, integrert og noen ganger dobbel, noe som krever regelmessig analyse av nye data med sikte på deres etterfølgende integrering i klinisk praksis.

Nøkkelord: gallsyrer, enterohepatisk sirkulasjon, kolesterol, farnesoid X-reseptor.

For henvisning: Grinevich VB, Sas E.I. Fysiologiske effekter av gallsyrer // BC. Medisinsk gjennomgang. 2017. №2. S. 87-91

Grinevich, V.B., Sas E.I. Militær medisinsk akademi oppkalt etter S. M. Kirov, St. Det har vist seg at X-reseptoren / nukleær gallsyre-reseptoren (FXR / BAR eller NR1H4) har blitt økt. Gallsyrer metabolisme er nært forbundet med kolesterol utveksling. Det har imidlertid vist seg at det ikke kan være noen ende på problemet. Det har vist seg at det ikke har vært behov for noen mekanisme for metabolisk regulering under måltidet eller sulten. Mekanismer for patogenetisk påvirkning på hepatobiliærsystemet er etablert under sykdoms mellitus, fedme, dyslipidemi. Det er et faktum at det påvirker den kliniske prosessen.

Nøkkelord: gallsyrer, enterohepatisk sirkulasjon, kolesterol, farnesoid X-reseptor.

For henvisning: Grinevich V.B., Sas E.I. Fysiologiske effekter av gallsyrer // RMJ. MEDISINSK REVISION. 2017. nr. 2. s. 87-91.

Artikkelen er viet til de fysiologiske effektene av gallsyrer. Effektene på farnesoid X-reseptoren, mekanismer for påvirkning av gallsyrer på den enterohepatiske sirkulasjon, funksjonell aktivitet av hepatocytter og på karbohydrat og lipidmetabolismen er beskrevet.

introduksjon

Gallsyrer (FA) er amfipatiske molekyler med et steroidskjelett, som syntetiseres fra kolesterol utelukkende i leverparenkymceller (hepatocytter) [1].
Humant lever syntetiserer om 200-600 mg FA per dag og frigjør samme mengde i avføring. Netto daglig omsetning av LC er ca 5% av den totale mengden LC (ca. 3-6 g) [2]. Konverteringen av kolesterol til FA inkluderer 17 individuelle enzymer lokalisert i cytosol, endoplasmatisk retikulum, mitokondrier og peroksisomer (figur 1) [3]. Til tross for en detaljert beskrivelse av den biokjemiske prosessen med LC-syntese, trenger behovet for å involvere en betydelig mengde enzymer som befinner seg i forskjellige cellefelt i denne prosessen, spørsmål om muligheten for deltakelse av bestemte bærere, reguleringen av denne prosessen og den fysiologiske betydningen av denne komplikasjonen av syntesen av LC. Det er logisk at denne mekanismen, på grunn av dens kompleksitet, kan bli skadet i en rekke patologiske forhold. Disse enzymer katalyserer modifikasjonen av steroidringen og den oksidative spaltningen av tre karbonatomer fra kolesterolsidekjeden for å danne LC C24. Det er to hovedveier av biosyntese av FA [2]. På den viktigste (nøytrale) måten LC-syntese (eller på den klassiske måten), går modifikasjonen av steroidringen foran spaltningen av sidekjeden, mens i spaltningen av sidekjeden av den sure (alterative) bane foregår modifikasjonen av steroid-ringene. Dette utføres av de fem hydroksylaser som er involvert i syntesen av FA, de andre enzymene sammenfaller helt. Den klassiske banen er initiert av kolesterol-7a-hydroksylase (CYP7A1), det eneste enzymet som begrenser hastigheten (nøkkelenzymet) av FA-syntese, således blir to primære FA'er syntetisert: cholsyre (CA) og ketonoksykolsyre (CDCA) i menneskelig lever [3]. For syntese av CA er det nødvendig med mikrosomal sterol 12a-hydroksylase (CYP8B1), uten 12a-hydroksylase, produktet er CDCA. Den "sure" banen (eller alternativ vei) initieres av sterol-27-hydroksylase (CYP27A1) - et enzym av mitokondrielt cytokrom P450, som er bredt fordelt i de fleste vev og makrofager [3]. Den "sure" vei kan være kvantitativt viktig ved syntese av FA hos pasienter med leversykdommer og hos nyfødte. Imidlertid er det fortsatt mange spørsmål om meningen med den alternative banen (eller om meningen under hvilke forhold: patologisk eller fysiologisk).

Hos mennesker er de fleste FA'er aminokonjugert i karboksylgruppen (amidering) med et 3: 1 forhold av glycin til taurinkonjugat. Konjugering av FA øker ioniseringen og oppløseligheten ved fysiologisk pH, forhindrer nedbrytning av Ca 2+, minimerer passiv absorpsjon og er resistent mot spaltning av bukspyttkjert karboksypeptidaser [4]. Dermed vil forstyrrelsen av konjugeringsprosessen umiddelbart påvirke de reologiske egenskapene til galle. I distaltarmen blir konjugert CA og CDCA først dekonjugert, og deretter omdannes bakteriell 7a-dehydroxylase CA og CDCA til henholdsvis deoksyskolisk (DCA) og litokolsyre (LCA) (DCA og LCA, sekundær (modifisert) FA). De fleste LCA utskilles i avføring, og en liten del av LCA kommer inn i leveren og blir raskt konjugert ved sulfatering og utskilles i galle. Sulfering er den viktigste måten å avgifte hydrofob GI hos mennesker [5]. 7a-hydroksylgruppene i CDCA kan også epimeriseres i 7p-stillingen for å danne ursodeoxycholsyre (UDCA). Hydroxylering i 6a / P eller 7β-posisjonen øker oppløseligheten av FA og reduserer toksisiteten, som bestemmer UDCAs mer utprøvde hepatoprotektive egenskaper.

Enterohepatisk sirkulasjon av gallsyrer

Alkohol syntetisert i leveren blir utskilt i gallen, reabsorbert i tarmen og transporteres tilbake til leveren. Enterohepatisk sirkulasjon LCD er svært effektiv hos mennesker. En liten mengde FA kan gå tilbake til systemisk sirkulasjon, bli reabsorbert når den passerer gjennom nyrene i nyrene og deretter komme tilbake i leveren gjennom den systemiske sirkulasjonen. Noen FA'er som utskilles i galdekanalen, blir reabsorbert i kolangiocytene (epitelceller av gallekanaler) og vender tilbake til hepatocyttene (kolangiohepatisk shunt) [6]. Verdien av denne prosessen er også gjenstand for en egen gruppe observasjoner. Primær og sekundær (etter reabsorpsjon i tarmen) FA, som har regulatoriske effekter på de viktigste metabolske veiene (inkludert syntese av FA, kolesterol syntese, etc.), inntar hepatocytter, men deres korrelasjon er fremdeles ikke fastslått.. Naturligvis er utviklingen av intrahepatisk kolestase ledsaget av nedsatt funksjon av kolangiohepatisk shunt, en økning i andelen primære fettsyrer i hepatocytten og en stimulerende effekt på apoptoseprosessen.
I fremtiden blir LCD-skjermen avsatt i galleblæren. Etter hvert måltid stimulerer cholecystokinin, utskilt av intestin-I-celler, sammentrekningen av galleblæren og fettpassasje i tarmkanalen. Multistep enzymatisk konvertering av kolesterol til FA gir dem kraftige vaskemiddelegenskaper som er avgjørende for deres fysiologiske funksjoner i dannelsen av galle i leveren og absorpsjonen av diettlipider og fettløselige vitaminer fra tynntarmen.
Når du passerer gjennom tarmkanalen, blir en liten mengde ukonjugert FA reabsorbert i den øvre tarmen ved passiv diffusjon. De fleste FA'er (95%) reabsorberes gjennom grensemembranen til terminal ileum ved transdiffusjon gjennom enterocyt til basolateral membran og utskilles i portalblodstrømmen, og i leverens sinusoider overføres til hepatocyttene. DCA reabsorberes i tykktarmen og resirkuleres fra CA og CDCA til leveren (Figur 2).

Effektiv reabsorpsjon av FA i terminal ileum fører til akkumulering av en viss mengde FA i kroppen, kalt LCD-bassenget, som gjør en konstant krets mellom tarm og lever - den enterohepatiske sirkulasjonen. Tilstedeværelsen av dette sirkulerende bassenget sikrer at det er tilstrekkelige konsentrasjoner av FA i tarmlumenet for fordøyelsen, selv om det fortsatt ikke er noe eksakt svar på spørsmålet om hva som er levetiden til en individuell FA. Det er naturlig at mange sykdommer i leveren og galdeanlegget vil bli reflektert i denne indikatoren, men av interesse er studiet av maksimal og minimum "levetid" av FA. LCD-basseng

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA og et spor av LCA [7].
Fekal tap av FA kompenseres av de novo biosyntesen av FA i leveren for å opprettholde bassengstørrelsen og er en av kolesterolmetabolismene i mennesker og de fleste andre pattedyr. Et relativt uutforsket område er den funksjonelle heterogeniteten av hepatisk GI metabolisme. Selvfølgelig gjør ikke alle hepatocytter det samme bidraget til ulike aspekter av stoffskiftet av fettsyrer. Gitt fordelingen av sentrale syntetiske enzymer i hepatocytter, samt konsentrasjonen og funksjonell aktivitet, kan det konkluderes med at cellene som omgir den sentrale leverenveien, er mer ansvarlige for syntese av primære fettsyrer. I motsetning er fettsyrer som kommer tilbake fra tarmen til leveren under deres enterohepatiske sirkulasjon fanget og transportert hovedsakelig av pericentral hepatocytter som omgir portal-triadene, hvor portalblodet kommer inn i leveren acinus [8]. Den fysiologiske betydningen av denne metabolske sonaliteten, hvis noen, er ennå ikke fastslått.
De fysiske egenskapene til fettsyrer som kraftige vaskemidler som gjør at de kan danne miceller, bestemmer også en viss risiko for celler - muligheten for skade på cellemembraner, som i stor grad består av lipider. Således, i høye konsentrasjoner av FA, som er inne i hepatocytten, kan det ha en cytotoksisk effekt. Spesielt er hepatocytter og cholangiocytter truet under forhold med nedsatt galleformasjon eller stagnasjon av galle i duksystemet (intrahepatisk kolestase), noe som resulterer i en økning i den intracellulære konsentrasjonen av fettsyrer. Tydeligvis er det nødvendig med kontroll for å opprettholde det fysiologiske nivået av enterohepatisk sirkulasjon, så vel som syntesehastigheten av FA i hepatocytter.
I 1999 ble en ny æra av LCD-forskning igangsatt - de ble identifisert som naturlige ligander av farnesoid LCD-reseptor / nukleær reseptor (FXR / BAR eller NR1H4). Mange nyere studier har gitt sterkt bevis på at aktivering av FXR LCD spiller en viktig rolle i å opprettholde metabolsk homeostase [9-11]. Tilsynelatende spiller den aktiverte GC-membran G proteinproteinreceptorkomplekset (GPCR) og TGR5 (også kjent som Gpbar-1, G G-proteinreseptor GF) en rolle for å stimulere energimetabolisme, beskytte lever- og tarmceller fra betennelse og steatose og øke følsomheten til insulin [12]. En annen nylig identifisert GPCR, sphingosin-1-fosfatreseptor 2 (S1P2), kan også spille en viktig rolle i reguleringen av lipidmetabolismen [13].

Regulering av syntese av gallsyrer gjennom tilbakemelding

Effekt av ernæring og fasting på gallsyresyntese

Effekter av gallsyrer på nukleare reseptorer

10 μmol / l), deretter LCA, DCA og CA, mens den hydrofile LC UDCA og MCA praktisk talt ikke aktiverer FXR. LCA og dets 3-keto-LCA metabolitt er de mest effektive LC ligander for både VDR og PXR (EC 50 =

100 nmol / l). PXR er svært uttrykt i leveren og tarmen og spiller en viktigere rolle i avgiftning av FA, stoffer og giftige forbindelser, aktivering av P450-enzymer som metaboliserer fase I, fase II-konjugeringsenzymer og transportører av fase III-forbindelser [33].
I den terminale ilealregionen reabsorberes konjugerte FA'er av den apikale natriumavhengige FA-transportøren (ASBT) som er lokalisert på den apikale membran av enterocytene. Inne i enterocytene binder FA til proteinet som binder FA, som er indusert av FXR [34]. Fakser bringes inn i portalsirkulasjonen ved dimeren av den organiske løselige a og p-transportøren (OSTα / β) som er lokalisert i den basolaterale membranen til enterocytene [35]. OSTα / β er tilsynelatende den viktigste transportøren av fettsyrer fra tarmen. OSTα / β fungerer også som en sekundær transportør for FA i sinusformet membran. FXR induserer transkripsjonen av OSTa / P-genet. Fakser går inn gjennom portalen blod inn i hepatocytter, hvor en sinusformet Na + -avhengig taurocholat cotransporterpeptid (NTCP) fanger FA i hepatocytter. FXR hemmer transkripsjonen av NTCP-genet [36]. FXR spiller således en avgjørende rolle i den enterohepatiske sirkulasjonen av FA ved å regulere syntese av FA, sekresjonen av FA, reabsorpsjonen og utskillelsen av FA i tarmene og inngangen av FA til hepatocytter. Feil regulering av disse FXR målgenene forverrer den enterohepatiske sirkulasjonen av FA og bidrar til kolestatiske leversykdommer [37]. FXR, PXR og konstitutiv Androstan-reseptor (CAR) kan spille en ekstra rolle i avgiftning av kolesterol og beskyttelse mot kolestase [38].

konklusjon

litteratur

Lignende artikler i brystkreftboken

Artikler om samme emne

Artikkelen er viet til bruk av ursodeoxycholsyre i forebygging og behandling.

Artikkelen er viet til forholdet mellom tilstanden til tarmmikrobiota med menneskelige sykdommer. Rassm.

Gallsyrer

Gallsyrer er den viktigste komponenten av galle, de står for ca 60% av organiske forbindelser av galle. Gallsyrer spiller en ledende rolle i stabiliseringen av galleens fysisk-kolloidale egenskaper. De er involvert i mange fysiologiske prosesser, hvor bruddet bidrar til dannelsen av et bredt spekter av hepatobiliære og tarmpatologier. Til tross for at gallsyrer har en lignende kjemisk struktur, har de ikke bare forskjellige fysiske egenskaper, men er også vesentlig forskjellig i deres biologiske egenskaper.

Hovedformålet med gallsyrer er velkjent - deltakelse i fordøyelsen og absorpsjonen av fett. Imidlertid er deres fysiologiske rolle i kroppen mye bredere, for eksempel kan genetisk bestemte brudd på deres syntese, biotransformasjon og / eller transport føre til alvorlig dødelig patologi eller forårsake levertransplantasjon. Det skal bemerkes at fremskritt i studien av etiologien og patogenesen av en rekke sykdommer i hepatobiliærsystemet, der rollen av nedsatt gallsyremetabolismen har blitt vist, har gitt en alvorlig impuls til produksjon av legemidler som påvirker ulike deler av den patologiske prosessen.

I den medisinske litteraturen brukes uttrykkene "gallsyrer" og "saltsalter" som synonymer, selv om man tar hensyn til deres kjemiske struktur, er navnet "salt av gallsyrer" mer nøyaktig.

Av kjemisk natur er gallsyrer avledet fra løpet av den nye syren (figur 3.5) og har en lignende struktur som skiller dem ut i antallet og plasseringen av hydroksylgrupper.

Den menneskelige galle inneholder hovedsakelig cholisk (3,7,12-giroksikholanovaya), deoksykolisk (3,12-deoksycholanisk) og kenodeoksykolisk (3,7-deoksycholansyre) syrer (figur 3.6). Alle hydroksylgrupper har a-konfigurasjonen og er derfor indikert av den stiplede linjen.

I tillegg inneholder menneskelig galle små mengder ligoholsyre (3a-oksykolansyre), samt allocholisk og ureodeoksyolsyre, stereoisomerene av choliske og chenodeoksy-choliske syrer.

Gallsyrer, samt gallecitiner og kolesterol, er amfifile forbindelser. Derfor, ved grensesnittet mellom to medier (vann / luft, vann / lipid, vann / hydrokarbon) vil deres hydrofile del av molekylet bli rettet mot det vandige medium, og den lipofile delen av molekylet vil bli vendt til lipidmiljøet. På denne bakgrunn er de delt inn i hydrofobe (lipofile) gallsyrer og hydrofile gallsyrer. Den første gruppen inkluderer cholisk, deoksykolisk og litokolisk, og den andre gruppen inkluderer ursodeoxycholisk (UDCA) og chenodeoksykolisk (CDCA).

Hydrofob FA forårsaker viktige fordøyelseseffekter (emulgering av fett, stimulering av bukspyttkjertel lipase, dannelse av miceller med fettsyrer, etc.), stimulere kolesterol og fosfolipidproduksjon i galle, redusere syntesen av α-interferon av hepatocytter, og har også en uttalt vaskemiddelegenskap. Hydrofile FA gir også fordøyelseseffekt, men reduserer intestinal absorpsjon av kolesterol, dets syntese i hepatocytten og inn i gallen, reduserer vaskemiddelvirkningen av hydrofob FA, stimulerer produksjonen av α-interferon med hepatocytter.

Gallsyrer syntetisert fra kolesterol i leveren er primære. Sekundære FA er dannet fra primære gallsyrer under påvirkning av intestinale bakterier. Tertiære gallsyrer - resultatet av modifikasjonen av sekundær GI intestinal mikroflora eller hepatocytter (figur 3.7). Det totale innholdet av fettsyren: kenodeoksykolisk - 35%, cholisk - 35%, deoksykolisk - 25%, ureodeoksikolisk - 4%, litokolisk - 1%.

Gallsyrer er sluttproduktet av kolesterol metabolisme i hepatocytten. Biosyntesen av gallsyrer er en av de viktigste måtene å fjerne kolesterol fra kroppen. FA'er syntetiseres fra ikke-esterifisert kolesterol i det glatte endoplasmatiske retikulum av hepatocytten (figur 3.8) som et resultat av enzymatiske transformasjoner med oksidasjon og forkorting av sidekjeden. Cytokrom P450 av et jevnt hepatocytendoplasmatisk retikulum, en membranenzymkatalyserende monooksygenasereaksjoner, er involvert i alle oksidasjonsreaksjoner.

Den avgjørende reaksjonen i biosyntese av FA er oksidasjonen av XC til 7a-posisjon, som forekommer i det glatte endoplasmatiske retikulum av hepatocytten med deltagelse av kolesterol-7a-hydroksykryase og cytokrom P450 (CYP7A1). I løpet av denne reaksjonen blir et flatt XC-molekyl transformert til en L-formet. noe som gjør det motstandsdyktig mot nedbør med kalsium. Oksidert til gallsyrer og utskilles dermed opptil 80% av totalbassenget av XC.

Begrenser syntesen av gallsyrer 7a-hydroksylering av kolesterolkolesterol-7a-hydroksylase i mikrosomer. Aktiviteten til dette enzymet er regulert av mengden tilbakemelding som er absorbert i tarmens tarm.

CYP7A1-genet, som koder for syntesen av 7a-reduktase, er lokalisert på kromosom 8. Geneuttrykk er regulert av mange faktorer, men hovedparten av dem er FA. Eksogen administrering av FA er ledsaget av en reduksjon i syntese av FA med 50%, og avbrudd av EGC er en økning i deres biosyntese. På syntese av gallsyrer i leveren, FA, spesielt hydrofob, undertrykker aktivt transkripsjonen av CYP7A 1-genet. Men mekanismene i denne prosessen har forblitt uklare i lang tid. Oppdagelsen av farnesyl X-reseptoren (farnesoid X-reseptor, FXR), en nukleær hepatocyttreceptor, som bare aktiveres av FA. Tillat å klargjøre noen av disse mekanismene.

Enzymatisk 7a-hydroksyl-kolesterol er det første skrittet mot konvertering til FA. De etterfølgende trinnene i biosyntesen av FA'er består i overføring av dobbeltbindinger på steroidkjernen til forskjellige stillinger, som et resultat av hvilken syntesen er forgrenet i retning av cholisk eller chenodeoksykolinsyre. Enzymatisk syre syntetiseres ved enzymatisk 12a-hydroksylering av kolesterol ved hjelp av 12a-gmroxylase lokalisert i endoplasmatisk retikulum. Når de enzymatiske reaksjonene på steroidkjernen slutter, er to hydroksygrupper forløpet for kenodeoksyolsyre, og tre hydroksygrupper er forløpene for den hule syre (figur 3.9).

Det finnes også alternative måter å LC syntese bruke andre enzymer, men de spiller en mindre viktig rolle. So. Sterol-27-hydroksylaseaktivitet, som transporterer en hydroksylgruppe til posisjon 27 (CYP27A1) i et kolesterolmolekyl, økte i forhold til aktiviteten av kolesterol-7a-hydroklasm ​​og endret også i henhold til typen tilbakemelding avhengig av mengden gallsyrer absorbert av hepatocytten. Imidlertid er denne reaksjonen mindre uttalt i forhold til forandringen i aktiviteten av kolesterol-7a-hydroksylase. Mens den daglige rytmen av aktiviteten til stsrol-27-hydroksylase og kolester-7a-hydroksylase varierer mer proporsjonalt.

Choliske og chenodeoksykoliske syrer syntetiseres i den humane levercellen, de kalles primære. Forholdet mellom choliske og kenodeoksykoliske syrer er 1: 1.

Den daglige produksjonen av primære gallsyrer, i henhold til forskjellige kilder, varierer fra 300 til 1000 mg.

Under fysiologiske forhold oppstår ikke frivillig fett nesten, og utskilles hovedsakelig i form av konjugater med glycin og taurin. Konjugater av gallsyrer med aminosyrer er mer polare forbindelser enn fri FA, noe som gjør at de lettere kan segregeres gjennom hepatocytmembranen. I tillegg har konjugerte FA'er en lavere kritisk konsentrasjon av micelldannelse. Konjugering av frie gallsyrer utføres under anvendelse av lysosomal hepatocytenzym N-acetyltransferase. Reaksjonen fortsetter i to trinn med deltagelse av ATP og i nærvær av magnesiumioner. Forholdet mellom glycin og taurinkonjugater av gallsyrer er 3: 1. Den fysiologiske betydningen av konjugerte gallsyrer ligger også i det faktum at de ifølge de nyeste dataene kan påvirke cellefornyelsesprosesser. Faksen utskilles delvis i form av andre konjugater - i forbindelse med gluturonsyre og i form av sulfaterte former (for patologi). Sulfering og glukuronidering av gallsyrer fører til reduksjon av deres toksiske egenskaper og fremmer utskillelse med avføring og urin. Hos pasienter med kolestase øker konsentrasjonen av sulfaterte og glukose-konjugerte gallsyrer ofte.

Fjerning av gallsyrer i gallekapillærene skjer ved hjelp av to transportproteiner (se figur 3.8):

• en bærer kalt multidragresistensproteinet (MRP, MDRP), som bærer divalente, glukuronerte eller sulfaterte gallsyrekonjugater;

• en bærer, betegnet som en galle syre tilbaketrekkingspumpe (BFIC) (galle salt eksport pumpe, BSEP, kodet av ABCB11 genet), som bærer monovalente FAs (for eksempel taurochloric acid).

Syntesen av FA er en stabil fysiologisk prosess, genetiske defekter i syntese av gallsyrer er ganske sjeldne og utgjør ca. 1-2% av kolestatiske lesjoner hos barn.

Nylige studier har vist at en viss del av kolestatiske lesjoner i leveren hos voksne også kan være forbundet med en arvelig defekt i biosyntese av FA. Defekter i syntesen av enzymer som modifiserer kolesterol i både klassisk (kolesterol 7a-hydroksylase, CYP7A1) og alternative veier (oxisterol 7a-hydroksylase, CYP7B1), 3β-hydroksy-C27-steroid dehydrogenase / isomerase, 5- 4-3- oksmsteroid-5p-reduktase, etc.). Tidlig diagnose er viktig for pasienter som har dødd, da noen av dem kan behandles med en diett suppleret med gallsyrer. I dette tilfellet oppnås en dobbel effekt: først erstattes de manglende primære LCene; For det andre reguleres syntesen av gallsyrer i henhold til tilbakekoblingsprinsippet, som et resultat av hvilket produksjonen av giftige intermediære metabolitter av hepatocytter reduseres.

Ulike hormoner og eksogene stoffer kan forstyrre syntesen av FA. For eksempel påvirker insulin syntese av et antall enzymer, som CYP7A1 og CYP27A1, og skjoldbruskhormonet forårsaker gentransskripsjon SUR7A1 hos rotter, selv om effekten av skjoldbruskhormoner på reguleringen av CYP7A1 hos mennesker fortsatt er kontroversiell.

Nylige studier har fastslått effekten av ulike legemidler på syntese av gallsyrer: fenobarbital som virker gjennom nukleær reseptor (CAR) og rifamnitsin gjennom X-reseptoren (PXR), som undertrykker transkripsjonen av CYP7A1. I tillegg ble det funnet at CYP7A1-aktivitet er utsatt for daglige svingninger og er assosiert med nukleare reseptoren for hepatocytten HNF-4a. Synkronisk med CYP7A1-aktivitet endres også FGF-19-nivåer (fibroblastvekstfaktor).

Gallsyrer påvirker galleformasjonsprosessen. Samtidig isoleres syre-avhengige og syre-uavhengige gallefraksjoner. Galdeformasjon, avhengig av gallsyresekresjon, er forbundet med antall osmotisk aktive gallsyrer i galdekanalen. Volumet av galle som produseres i denne prosessen er lineært avhengig av konsentrasjonen av gallsyrer og skyldes deres osmotiske effekt. Dannelse av galle, ikke avhengig av gallsyrer, er forbundet med osmotisk påvirkning av andre stoffer (bikarbonater, transport av natriumioner). Det er et klart forhold mellom disse to prosessene for galleformasjon.

På den apikale membran av kolangiocytet i høy konsentrasjon ble et protein identifisert som fikk det forkortede navnet CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conduction Regulator) i utenlandsk litteratur. CFTR er et membranprotein med polyfunksjonalitet, inkludert en regulatorisk effekt på klorkanaler og sekresjon av bikarbonater av cholangnocytter. Gallsyrer som signalmolekyler påvirker gjennom disse mekanismer bikarbonatsekresjon.

Tapet på CFTR-proteinets evne til å påvirke klorkanalens funksjon forårsaker galle å bli viskøs, utvikler hepatocellulær og tubulær kolestase, noe som fører til en hel rekke patologiske reaksjoner: forsinket hepatotoksisk gallsyrer, produksjon av inflammatoriske mediatorer, cytokiner og frie radikaler, økt lipidperoksydasjon og skade på cellemembraner, strømmen av galle inn i blodet og vevet, og en reduksjon i mengden eller til og med fravær av galle i tarmen.

Glukagon og secretin har en effekt på kolera prosesser. Virkningsmekanismen for glukagon skyldes dets binding til spesifikke hepatocyttglukagonreceptorer og sekretin mot cholangiocytreseptorer. Begge hormonene fører til en økning i G-protein-mediert adenylat-syklaseaktivitet og en økning i det intracellulære nivået av cAMP og aktiveringen av cAMP-avhengige Cl- og HCO3-sekretoriske mekanismer. Som et resultat oppstår bikarbonatsekresjon og koleresis øker.

Etter gallsyrene frigjøres elektrolytter og vann. Det er 2 mulige måter å transportere seg på: transcellulær og nærcellulær. Det antas at hoveddelen er den ekstracellulære banen gjennom de såkalte stramme kontaktene.

Det antas at vann og elektrolytter fra det ekstracellulære rommet passerer gjennom tette kontakter i gallekapillærene, og selektiviteten av utskillelsen skyldes tilstedeværelsen av en negativ ladning på stedet for tett kontakt, noe som er en barriere for tilbakeløp av stoffer fra gallekapillaret til sinusformet rom. Gallekanalene er også i stand til å produsere en væske rik på bikarbonater og klorider. Denne prosessen er regulert hovedsakelig av secretin og delvis av andre gastrointestinale hormoner. LCD i sammensetningen av galle gjennom de intra - og ekstrahepatiske kanalene kommer inn i galleblæren, hvor hoveddelen av dem, som etter behov kommer inn i tarmen.

Når biliær insuffisiens som følger med de fleste sykdommer i hepatobiliærsystemet, blir syntesen av GI forstyrret. For eksempel i levercirrhose observeres en redusert dannelse av kolsyre. Siden bakteriell 7a-dehydroxylering av kolsyre til deoksyeno i levercirrhose også svekkes, blir det også observert en reduksjon i mengden av deoksykolsyre. Selv om leveren i cirrose, fortsetter biosyntesen av kenodeoksykolsyre uten skade, reduseres det totale FA nivået på grunn av en reduksjon i syntesen av kolsyre med omtrent halvparten.

En reduksjon av den totale mengden av fettsyrer er ledsaget av en reduksjon av konsentrasjonen i tynntarmen, noe som fører til fordøyelsesbesvær. Kronisk biliær insuffisiens manifesteres av ulike kliniske symptomer. Dermed kan nedsatt resorpsjon av fettløselige vitaminer være ledsaget av nattblindhet (vitamin A-mangel), osteoporose eller osteomalakia (vitamin D-mangel), blodproppssyndrom (vitamin K-mangel), steatorrhea og andre symptomer.

Når du tar galle inn i tarmen. Den viktigste fysiologiske verdien av FA består i emulgerende fett ved å redusere overflatespenningen, og derved øke området for virkningen av lipase. Som overflateaktive stoffer blir gallsyrer i nærvær av frie fettsyrer og monoglyserider adsorbert på overflaten av fettdråper og danner en tynneste film som forhindrer at de minste fettdråper smelter sammen og er større. Gallsyrer akselererer lipolyse og øker absorpsjonen av fettsyrer og monoglyserider i tynntarmen, der under påvirkning av lipaser og med deltakelse av salter av LCD, dannes den minste emulsjonen i form av lipoid-gallære komplekser. Disse kompleksene absorberes aktivt av enterocytter, i cytoplasma som de disintegrerer, mens fettsyrer og monoglyserider forblir i enterocyten, og FA som følge av deres aktive transport fra cellen vender tilbake til tarmlumen og igjen deltar i katabolisme og fettabsorpsjon. Dette systemet gir flere og effektive bruk av LCD-skjermen.

Tynntarmen er involvert i å opprettholde gallesyre homeostase. Etablert. at fibroblastvekstfaktor 15 (FGF-15), et enterocyt-utskilt protein, i leveren kan undertrykke uttrykket av genet som koder for kolesterol-7a-hydroksylase (CYP7A1, som begrenser syntesen av gallsyrer langs den klassiske vei. FGF-15-ekspresjon i tarmkanalen stimuleres gallsyre via FXR-nukleare reseptor: Forsøket viste at i mus med FGF-15-mangel økte aktiviteten av kolesterol-7a-hydroksylase og fekal utskillelse av gallsyrer.

I tillegg aktiverer FA'er bukspyttkjertel lipase, derfor fremmer de hydrolyse og absorpsjon av fordøyelsesprodukter, letter absorpsjon av fettløselige vitaminer A, D, E, K, og øker også intestinal motilitet. Med obstruktiv gulsott, når FA ikke kommer inn i tarmen, eller når de går tapt gjennom den eksterne fistelen, går mer enn halvparten av det eksogene fettet bort med avføring, dvs. ikke absorbert.

Tatt i betraktning det faktum at prosessen med galleformasjon er kontinuerlig, er i løpet av nattperioden på dagen nesten hele bassenget av FA (ca. 4 g) i galleblæren. På samme tid, for normal fordøyelse i løpet av dagen, trenger en person 20-30 g gallsyrer. Dette sikres av den enterohepatiske sirkulasjonen (EHC) av gallsyrer, hvis essens er som følger: gallsyrer syntetisert i hepatocytten, gjennom galdekanalsystemet går inn i tolvfingertarmen, hvor de er aktivt involvert i prosessene for metabolisme og fettabsorpsjon. De fleste FA er absorbert overveiende i den distale tynntarmen i blodet, og gjennom portalveinsystemet blir det igjen levert til leveren, hvor det blir reabsorbert av hepatocyttene og resecretes med galle, og slutter med den enterohepatiske sirkulasjonen (figur 3.10). Avhengig av art og mengde mat som tas, kan antall enterohepatiske sykluser i løpet av en dag nå 5-10. Når obstruksjon av galdeveiene EGC gallsyrer er ødelagt.

Under normale forhold gjennomgår 90-95% av LCD-en omvendt suging. Reabsorpsjon skjer gjennom både passiv og aktiv absorpsjon i ileum, så vel som passiv suging i tykktarmen. Samtidig regulerer ileokalsventilen og hastigheten på peristaltikken i tynntarmen hastigheten på chymeutvikling, noe som i siste instans påvirker reabsorpsjonen av LCD enterocytter og deres katabolisme ved bakteriell mikroflora.

I de senere år har den viktige rollen som EGC av gallsyrer og kolesterol i biliærlitogenese blitt bevist. Samtidig er intestinalmikroflora av særlig betydning i strid med EHS av gallsyrer. I tilfelle av uforstyrret EHS av gallsyrer, går bare en liten del av dem (ca. 5-10%) tapt med avføring, som etterfylles av en ny syntese.

Således er den enterohepatiske sirkulasjonen av FA viktig for å sikre normal fordøyelse, og bare et relativt lite tap i avføring kompenseres ved ytterligere syntese (ca. 300-600 mg).

Økte FA-tap kompenseres av forbedret syntese i hepatocytten, men maksimalt syntesenivå kan ikke overstige 5 g / dag, noe som kan være utilstrekkelig hvis det er markert forringelse av reabsorpsjon av FA i tarmene. Med ileums patologi eller med reseksjonen kan absorpsjonen av FA'en bli dramatisk svekket, noe som bestemmes av en betydelig økning i antallet i avføringen. En reduksjon i konsentrasjonen av fettsyrer i tarmlumen er ledsaget av et brudd på fettabsorpsjon. Lignende brudd i den enterohepatiske sirkulasjonen av FA forekommer ved bruk av de såkalte kolat (chelat) kjemiske forbindelser, som for eksempel kolestyrami. Ha ikke-absorberbare antacida påvirker også den enterohepatiske sirkulasjonen av FA (figur 3.11).

Ca 10-20% av fettsyrene passerer ileokalsventilen og går inn i tykktarmen, der de metaboliseres av enzymer i den anaerobiske intestinale mikrofloraen. Disse prosessene er viktige for den fullverdige enterohepatiske sirkulasjonen av GI, da konjugerte GCs absorberes dårlig av tarmslimhinnen.

Konjugatene av cholisk og chenodeoksykolinsyre blir delvis dekonjugert (aminosyrene taurin og glycin blir spaltet) og dehydroksidert. som resulterer i dannelsen av sekundære gallsyrer. Intestinal mikroflora ved hjelp av enzymer kan danne 15-20 sekundære gallsyrer. Dihydroxylert deoksykolsyre er dannet av trihydroksylert cholsyre, og monohydroxylert litokolsyre dannes fra dihydroksylert kenodeoksyolsyre.

Dekonjugering gjør det mulig for LC å gå inn i den enterohepatiske sirkulasjonen gjennom portalsystemet, hvorfra de vender tilbake til leveren og rekonjugerer. Antibiotika, som undertrykker tarmmikrofloraen, fører til inhibering av enterohepatisk sirkulasjon, ikke bare av FA, men også av andre metabolitter utskilt av leveren og deltar i den enterohepatiske sirkulasjonen, øker fekal utsöndring og reduserer blodnivået. For eksempel reduseres nivået i blodet og halveringstiden til østrogen i prevensjonsmidler mens du tar antibiotika.

Litokolsyre er den mest giftige, absorbert langsomt i forhold til deoksyolsyre. Når bremsningen av tarminnholdet avtar, øker mengden av absorbert litokolsyre. Biotransformasjon av FA ved hjelp av mikrobielle enzymer er viktig for vertsorganismen, da den tillater dem å bli reabsorbert i kolon i stedet for utskillelse med avføring. I en sunn person er ca 90% av fecal FAs sekundære gallsyrer. Sekundære FA'er øker sekretjonen av natrium og vann i tykktarmen og kan være involvert i utviklingen av hologenøs diaré.

Effekten av enterohepatisk sirkulasjon av gallsyrer er dermed ganske høy og når 90-95%, og deres små tap med avføring er lett etterfylles av en sunn lever, noe som gir et totalt basseng av gallsyrer på et konstant nivå.

I inflammatoriske sykdommer i tynntarmen, spesielt når den patologiske prosessen er lokalisert i terminalseksjonen eller under reseksjon av denne delen, utvikler en mangel: FA. Konsekvensene av mangel på FA fører til dannelsen av kolesterolgallesten, diaré og steatorrhea, nedsatt absorpsjon av fettløselige vitaminer, dannelse av nyrestein (oksalater).

I tillegg til de kjente virkemekanismene til FA, har deres deltagelse i mange andre prosesser i kroppen blitt etablert. LCD-skjermer letter kalsiumabsorpsjon i tarmene. I tillegg har de en bakteriedrepende egenskap som forhindrer overdreven bakteriell vekst i tynntarmen. Den siste tiåret ble markert ved oppdagelsen av kjernereseptorer, som for eksempel farnesoid X-rceeptor (FXR) og mer nylig en membranreseptor TGR-5 - et protein med spesifikke egenskaper som kan interagere med LCD, ble det klart sin rolle som et signalmolekyl med viktig parakrin og endokrin funksjon. Virkningen av LC på utveksling av tyroidhormoner, gallesyrer, som kommer fra tarmen inn i den systemiske sirkulasjonen, øker termogenese. TCR-5. bindende LCD, funnet i brunt fettvev. I preadipocytter kan FA ikke bare endre metabolismen, men bidra også til differensiering i modne fettceller. Tauroholsvaya og litocholinsyre er de mest potente aktivatorer deiodinase-2 i brunt fettvev - enzymet som er ansvarlig for omdannelsen av T1 til mer aktiv T3.

Uavhengig av effekten av FA på egen syntese i leveren og EGC, er de inkludert i utløsermekanismen for den adaptive responsen mot kolestase og annen leverskade. Til slutt har deres rolle i å kontrollere total energirelatert metabolisme, inkludert glukosemetabolismen i leveren, blitt etablert.

Gjennom aktiv (med natrium-gallesyre transportør SLC10A2) og passiv intestinal absorpsjon av gallesyrer, mest flagget, og portalvenen systemet og tilføres til leveren hvor nesten fullstendig (99%) blir absorbert av hepatocytter. Bare ubetydelig mengde gallsyrer (1%) kommer inn i perifert blod. Konsentrasjonen av fettsyrer i portalvenen er 800 μg / l, t.s. ca 6 ganger høyere enn i perifert blod. Etter å ha spist øker konsentrasjonen av fettsyrer i portalveinsystemet fra 2 til 6 ganger. I leverpatologi, når hepatocyttens evne til å absorbere FA-reduksjoner, kan sistnevnte sirkulere i blodet i høye konsentrasjoner. I denne forbindelse er bestemmelsen av konsentrasjonen av FA viktig, da det kan være en tidlig og spesifikk markør av leversykdom.

Mottak av LCD-portal system skjer på grunn av natrium og natriynezavisimoy transportsystem lokalisert på den sinusformede (basolaterale) membran av hepatocytter. Den høye spesifisitet av transportsystemene gir aktiv "pumping" av LCD sinusoid i hepatocytter og bestemmer deres lave nivå av bidrags i lever og blodplasma som en helhet, som vanligvis er under 10 mmol / l hos friske mennesker. Antallet ekstraherte gallsyrer ved deres første pass er 50-90%, avhengig av gallsyrens struktur. Samtidig er maksimal absorpsjonshastighet av leveren til FA'en større enn transportens maksimale utskillelse.

Konjugert LCD trenge inn i hepatocytter som omfatter natrium-trans-membran-ko-transportør (NTCP - Na-taurocholat Cotransporting Protein, tauroholatny transportprotein - SLCl0A1) og pekonyugirovannye - fortrinnsvis med hjelp av transportør organiske anioner (OATP- - organisk anion transportprotein, proteiner transportører organiske anioner SLC21 A). Disse transportørene gjør det mulig å flytte FA fra blodet inn i hepatocytten mot en høy grad av konsentrasjon og elektrisk potensial.

I hepatocytten binder FA til transportsystemer og leveres til apikalmembranen innen 1-2 minutter. Intracellulær bevegelse av nylig syntetisert og absorbert av hepatocytter FA. som nevnt ovenfor, utføres ved bruk av to transportsystemer. I lumen av gallekapillaret blir sekreterene utsatt for ATP-avhengig mekanismens deltakelse, transportøren - gallsyrens pumpe - se fig. 3.8.

Nyere studier har vist at lipid transport, herunder gallesyre transportøren blir utført via LAN - familien, strukturelle trekk som tillater dem å bindes til proteiner og lipider i cellemembraner (syn:. ATP-bindende kassett transportører, MDRR, MRP). Disse transportører er kombinert i en såkalt LTF-avhengige kassetten (ABC - ATP-bindingkassett), og tilveiebringer den aktive transport av andre komponenter av galle: kolesterol - ABCG5 / G8; gallsyrer - ABCB11; fosfolipider - ABCB4 (se figur 3.2).

Gallsyrer som amfifile forbindelser i et vandig medium kan ikke eksistere i monomolekylær form og danne micellære eller lamellære strukturer. Inkluderingen av lipidmolekyler i gallsyre-miceller og dannelsen av blandede miceller er hovedformen for samspill av gallsyrer og lipider i galle. Når blandede mikeller dannes, blir de vannløselige hydrofobe delene av molekylene inkorporert i micellens indre hydrofobe hule. Ved å danne blandede miceller sikrer gallsyrer sammen med lecitin oppløsningen av kolesterol.

Det skal bemerkes at gallsyrer, som danner enkle miceller, er i stand til å oppløse bare en liten del av kolesterol i dem, men med dannelsen av komplekse miceller med lecitin, øker denne evnen betydelig.

Således, i fravær av lecitin, er det nødvendig med ca. 97 molekyler gallsyrer for å oppløse 3 kolesterolmolekyler. Hvis lecitin er tilstede i miceller, øker mengden oppløst kolesterol proporsjonalt, så dette utføres kun opp til en viss grense. Maksimal kolesterol solubilisering oppnås i et forhold på 10 kolesterolmolekyler, 60 molekyler gallsyrer og 30 molekyler lecitin, som er en indikator på metningsgrensen for galle med kolesterol.

Bak i midten av 80-tallet av det forrige århundre funnet at en betydelig andel av kolesterol oppløses og transporteres til galle som inneholdes i fosfolipidvesikler (vesikler), og ikke i micellene. Ved å redusere gallestrøm-avhengig sekresjon av gallesyrer (f.eks fastende), observeres en økning i kolesteroltransport mediert fosfolipidvesikler systemet på grunn av micelle transport, er et inverst forhold ble observert med økende galle konsentrasjon av gallesyrer.

Tilstedeværelsen av fosfolipidvesikler kan forklare fenomenet av relativt langvarig stabilitet av kolesterol, oppløseliggjort i sin overmettet løsning. Samtidig inneholder i de konsentrerte, overmettet kolesterolgallefosfolipidvesikler en økt konsentrasjon av kolesterol; Disse løsningene er mindre stabile og mer tilbøyelige til å nukleere enn fortynnede galleoppløsninger som inneholder fosfolipidvesikler med lav kolesterolkonsentrasjon. Stabiliteten av fosfolipidvesikler reduseres også med en økning i galleforholdet mellom gallsyrer / fosfolipider og i nærvær av ionisert kalsium i oppløsningen. Samling av fosfolipidvesikler av galle kan være et sentralt fenomen i kolesterolkjerneprosessen.

En blanding av gallsyrer, lecitin og kolesterol i visse molekylerforhold er i stand til å danne lamellære væske-krystallstrukturer. Andelen blandede miceller og galleblærer avhenger av konsentrasjonen og sammensetningen av gallsyrer.

Arbeidet til hovedkomponentene til galletransportører er regulert i henhold til prinsippet om negativ tilbakemelding, og med en økning i konsentrasjonen av gallsyrer i kanalene, reduseres eller elimineres utskillelsen fra hepatocytten.

For å utjevne osmotisk likevekt og oppnå elektrisk nøytralitet, slippes vann og elektrolytter inn i galdekanalen etter FA. På samme tid, som nevnt ovenfor, påvirker FA den syreavhengige fraksjonen av galle. Transporten av lecitin og kolesterol til ikke-transport av bilirubin er assosiert med utskillelsen av FA i gallekanaliculi.

Leversykdommer kan føre til nedsatt syntese, konjugering og utskillelse av FA, samt deres absorpsjon fra portalveinsystemet.

På grunn av den amfifile egenskapene til LCD kan fungere som vaskemidler, som i mange tilfeller er årsaken til skade under deres opphopning i leveren og andre organer. Hydrofobe egenskaper av gallesyrer og tilhørende toksisitet øker i følgende rekkefølge: cholsyre, ursodeoksycholsyre → → → chenodeoksycholsyre, deoksycholsyre, litokolsyre →. Denne forbindelsen toksisitet og hydrofobisitet av gallesyrer på grunn av det faktum at den hydrofobe syre lipofilny som gjør dem i stand til å trenge inn i de lipidlag, inkludert cellemembraner og mitokondrielle membraner, fører til forstyrrelse av deres funksjon og død. Tilstedeværelsen av transportsystemer gjør at LCD-skjermen raskt kan forlate hepatocytten og unngå skade.

Når kolestase forekommer skade på leveren og galdeveiene direkte hydrofob GI. I noen tilfeller oppstår dette imidlertid også når transport av en annen komponent av galle, fosfatidylkolin, forstyrres. Således, i kolestase, kjent som PF1C type 3 (Progressive familiær intrahepatisk cholcstasis, progressiv familiær intrahepatisk kolestase - PSVPH) på grunn av en defekt i MDR3 (gen symbol AVSV4) bryter translokasjon av fosfolipider, hovedsakelig fosfatidylcholin, fra indre til ytre membranmateriale kapalikulyarnoy. Mangel på galle fosfatidylkolin, som inneholder bufferegenskaper og som er "ledsager" gallesyre fører til ødeleggelse av LCD apikale membran av hepatocytter og gallegang og epitelet. som et resultat, en økning i GGTP-aktivitet i blodet. Vanligvis, når PSVPH i flere år (gjennomsnitt av 5 år) er dannet cirrhose.

Økt intracellulær konsentrasjon av FA, lik kolestase. kan være assosiert med oksidativt stress og apoptose og har blitt observert i både voksen og føtal lever. Det skal bemerkes at skjermen kan forårsake anoptoz to måter - som den direkte aktivering av Fas-reseptoren og gjennom oksidativ skade som utløser mitokondriell dysfunksjon og til slutt til celledød.

Til slutt er det et forhold mellom FA og celleproliferasjon. Noen arter LCD modulerer DNA-syntese under lever regenerering etter delvis gspatektomii hos gnagere og helbredelse avhenger av gallesyre-signalisering gjennom den nukleære reseptor FXR. Det er rapportert om teratogen og kreftfremkallende virkning av hydrofobe gallesyrer, kreft i tykktarmen, spiserøret, og til og med på utsiden av mage-tarmkanalen hos mus med FXR-mangel, leversvulster utvikler spontant.

De begrensede data vedrørende rollen av fettsyrer i karsinogenese i galleveier motstridende, og forskningsresultater avhenge av mange faktorer: metoder for fremstilling av galle (nazobiliarnoe drenerings, perkutan transhepatisk drenering av galleveier, galleblære punktering under operasjon, etc.). metoder for å bestemme FA i galle, valg av pasienter. kontrollgrupper, etc. Ifølge J.Y.. Park et al, den totale konsentrasjon av gallesyrer i cancer i galleblæren og gallegangene var lavere sammenlignet med kontroll og var ikke forskjellig fra den til pasienter med holetsisto- og choledocholithiasis, innholdet av den sekundære LCD - deoksykolsyre og litocholinsyre "mistenkte" i carcinogenese, så var lavere sammenlignet med kontroll. Det har vært antydet at den lave konsentrasjonen av sekundær FA i galle er assosiert med obstruksjon av galdeveiene av en svulst eller stein og manglende evne til primærfag til å komme inn i tarmen for å transformere til sekundær FA. Imidlertid økte ikke nivået på sekundære fakser selv etter fjerning av mekanisk hindring. I denne forbindelse har det skjedd opplysninger som indikerer at en kombinasjon av obstruksjon og betennelse i galdeveiene påvirker utskillelsen av LCD-skjermen. I et dyreforsøk har det vist seg at ligering av den vanlige gallekanalen reduserer uttrykk for gallsyre-transportøren og NVHK, og proinflammatoriske cytokiner forverrer denne prosessen. Det kan imidlertid ikke utelukkes at en lengre kontakt av kolangiocytter med giftig FA på grunn av obstruksjon av galdeveien kan øke påvirkning av andre kreftfremkallende stoffer.

Tallrike studier bekrefter at det i duodenogastrisk og gastroøsofageal refluks tilbakeløpsmiddel som inneholder hydrofob FA, har en skadelig effekt på mage og slimhinne i mage og esophagus. UDCA, som har hydrofile egenskaper, har en cytoprotektiv effekt. I henhold til de nyeste dataene forårsaker imidlertid glykourea-deoksyolsyre en cytoprotektiv effekt i Barretts spiserør ved å redusere oksidativt stress og hemme den cytopogene effekten av hydrofobe gallsyrer.

Oppsummering av resultatene av nyere studier, inkludert på molekylært nivå, kan vi konkludere med at vår forståelse av funksjonell rolle gallsyrer i menneskekroppen har utvidet seg betydelig. I sammendraget kan de bli representert som følger.

Avskaffelsen av kolesterol fra kroppen.

• fremme transport av fosfolipider;

• induksjon av galle lipid sekresjon;

• fremme mitose under leverregenerering;

• type negativ feedback-effekt på sin egen syntese ved aktivering av FXR-reseptorer (gallesyrer - naturlige ligander for FXR), hemmer transkripsjon av genet er ansvarlig for syntesen av kolesterol-7α-hydroksylase (CYP7A1), og dermed utvise en undertrykkende effekt på biosyntesen av gallesyrer i hepatocytter.

• Regulering av leverblodstrøm gjennom aktivering av TGR-5 membranreseptoren.

Gullkanalens lumen:

• solubilisering og transport av kolesterol og organiske anioner;

• solubilisering og transport av tungmetallkasjoner.

• stimulering av bikarbonatsekresjon gjennom CFTR og AE2;

• Fremmer spredning i galdeobstruksjon.

Galdeblærehulen:

• oppløseliggjøring av lipider og tungmetalkatjoner.

Epitel av galleblæren:

• Modulasjon av cAMP-sekresjon gjennom G-reseptoren, noe som resulterer i økt adenylat-syklaseaktivitet og en økning i det intracellulære nivået av cAMP, som er ledsaget av en økning i bikarbonatsekresjonen;

• Fremmer mucinsekresjon.

• micellær lipidsolubilisering;

• Denaturering av protein som fører til akselerert proteolyse.

Ileum enterocyt:

• regulering av genuttrykk ved aktivering av nukleære reseptorer;

• deltakelse i hemostase av gallsyrer gjennom frigjøring av FGF-15 med en enterocyt - et protein som regulerer biosyntesen av gallsyrer i leveren.

Ileum epitel:

• Sekresjon av antimikrobielle faktorer (ved aktivering av FXR).

Kolonepitel:

• fremmer væskeabsorpsjon ved lave gallekonsentrasjoner;

• induserer væskeutskillelse i tarmlumen med høy konsentrasjon av galle.

Muskelmembran i tykktarmen:

• Fremmer avføring, økende propulsiv motilitet.

Brunt fettvev

• påvirke termogenese pa gjennom TGR-5.

Dermed har nyere studier betydelig utvidet vår kunnskap om gulsyrens fysiologiske rolle i kroppen, og nå er de ikke lenger begrenset til å forstå kun deres deltakelse i prosessene for fordøyelsen.

Den akkumulerte data som indikerer effekten av LCD-skjermen på ulike deler av patologiske prosesser i menneskekroppen, kan danne indikasjoner på bruk av LCD i klinikken. Den litolytiske effekten av LC har gjort det mulig å bruke dem til å oppløse kolesterolgallesten (figur 3.12).

Chenodeoksyolsyre var den første som ble brukt til å oppløse gallestein. Under påvirkning av CDCA oppstår uttalt reduksjon i aktiviteten av HMG-CoA rsduktazy involvert i kolesterolsyntesen, fylling av LCD-underskudd og endringen i forholdet mellom gallesyrer og kolesterol på grunn av overvekt på den totale lageret av gallesyre CDCA. Disse mekanismene bestemmer effekten av HDCA ved oppløsning av gallestein, som hovedsakelig består av kolesterol. Imidlertid har etterfølgende observasjoner vist at det forårsaker en rekke signifikante bivirkninger, som begrenser bruken av terapeutiske formål betydelig. Blant dem er hyppigst en økning i aktiviteten av amniotransferaser og diaré. Uønskede faktorer for HDCA inkluderer en reduksjon i aktiviteten av kolesterol-7a-hydroksylase.

I dette henseende er UDCA (Ursosan) for tiden hovedsakelig brukt i hepatobiliær patologi, hvor de kliniske effektene i løpet av en periode på mer enn 100 år har vært godt studert og stadig etterfylt.

De viktigste effektene av UDCA (Ursosan):

1. Hepatoprotektiv. Det beskytter leveren celler fra hepatotoksiske faktorer ved å stabilisere strukturen av hepatocytmembranen.

2. Cytoprotective. Cholangiocytes beskytter epitelial og esophageal mucosa, mage mot aggressive faktorer, inklusive de trinn å emulgere de hydrofobe gallesyrer på grunn av inkorporering inn i fosfolipidbilag membraner; regulerer permeabiliteten av mitokondriamembranen, fluiditeten av hepatocytmembraner.

3. Antifibrotisk. Forhindrer utvikling av leverfibrose - reduserer frigivelsen av cytokrom C, alkalisk fosfatase og laktatdehydrogenase, hemmer aktiviteten til stellatceller og perisinusoidal kollagendannelse.

4. Immunmodulerende. Reduserer autoimmune reaksjoner mot leverceller og galdeveier og undertrykker autoimmun betennelse. Reduserer ekspresjonen av histokompatibilitetsantigener: HLA-1 i hepatocytter og HLA-2 cholangiocytes, reduserer sensibilisert for levervev cytotoksisk T-lymfocytt reduserer "angripe" immunglobuliner levercellene, reduserer produksjonen provostsalitelnyh cytokiner (IL-1, IL-6, IFN -y) og andre.

5. Anti-kolestatisk. Gir transkripsjonen regulering ka-nalikulyarnyh transportproteiner forbedrer vesikulært transport, eliminerer tukling tubuli, og dermed reduserer kløe, forbedrer biokjemiske indikatorer og leverhistologi.

6. Lipid-senking. Det regulerer kolesterol metabolisme ved å redusere absorpsjonen av kolesterol i tarmen, samt ved å redusere dens syntese i leveren og utskillelsen i galle.

7. Antioxidant. Forhindrer oksidativ skade på leverceller og galdeveier - blokkerer frigivelsen av frie radikaler, hemmer lipidperoksidoksydasjon, etc.

8. Anti-proapyptisk. Undertrykker overdreven apoptose av leverceller og galdeveier og stimulerer apoptose i tykktarmen i tykktarmen og forhindrer utvikling av kolorektal kreft.

9. Litolytisk. Det reduserer gallogenicitet av galde på grunn av dannelsen av flytende krystaller med kolesterolmolekyler, forhindrer dannelsen og fremmer oppløsningen av kolesterolstein.