Behandling av hepatitt C De siste årene har det utviklet seg raskt - nye legemidler og behandlingsregimer utvikles, og kliniske studier gjennomføres. Et fundamentalt viktig skritt for å kurere denne sykdommen er trippelterapi med bruk av medisiner med direkte antiviral virkning.
Behandling av kronisk hepatitt C er en kompleks og langvarig prosess. Anvendelsen av innovative tilnærminger åpner på den ene siden nye perspektiver i behandling, men på den annen side krever det visse ferdigheter og erfaring fra hepatologer. Bruk av trippelterapi med bruk av proteasehemmere av hepatitt C-viruset kan være forbundet med utvikling av en rekke bivirkninger som, hvis de skulle vises, skal kunne overvåkes og justeres i rette tid.
Derfor ble den fjerde internasjonale konferansen "White Nights of Hepatology", som ble holdt i St. Petersburg den 7. juni i regi av European Association for Liver Study (EASL), viet til uønsket antiviral terapi.
I rammen av symposiet "Behandling av en pasient i en tid med stoffer med direkte antiviral virkning: store problemer", delte verdens ledende eksperter sine egne erfaringer med å foreskrive trippelterapi ved hjelp av proteasehemmere, hvor kontrollerte studier ble gjennomført i mange land rundt om i verden.
I henhold til resultatene av en klinisk studie av tredje fase av ADVANCE, øker triple terapi signifikant prosentandelen for å oppnå vedvarende virologisk respons hos 79% av pasientene som ikke tidligere ble behandlet, sammenlignet med 46% av pasientene i kontrollgruppen. Bruk av trippelterapi i komplekse pasientkategorier fortjener spesiell oppmerksomhet. Således, i henhold til resultatene fra den internasjonale multicenter-kliniske studien REALIZE, observeres en jevn respons hos 84% av pasientene med tilbakefall, hos 61% av pasientene med delvis respons og hos 31% av pasientene med null respons. Samtidig viste 73% av pasientene med brodannende fibrose og 47% med levercirrhose fullstendig forsvunnelse av hepatitt C-viruset fra kroppen, noe som gir sjansene for utvinning av den vanskeligste kategorien av pasienter som ikke tidligere hadde hatt slike.
"Den viktigste fordelen med triple terapi for pasienter med den første genotypen av hepatitt C-viruset sammenlignet med standardregimet er at det øker sjansene for at slike pasienter blir kurert. Tidligere, når vi brukte behandlingsregimer, snakket vi bare om lag 40% av kurksaker. I dag bruker antiviral terapi virusutryddelse i 70% av tilfellene. Samtidig, hvis vi lærer pasienter og leger, gir vi dem all nødvendig informasjon om hvordan de skal handle i visse situasjoner, bivirkninger kan reduseres til et minimum, sier Hepital Beaujon, professor i hepatologi, Paris Diderot Tariq Asselah.
En separat presentasjon på symposiet var viet til en detaljert vurdering av et slikt problem som korrigering av en av de vanligste bivirkningene av triple terapi - anemi.
Ifølge resultatene av internasjonale randomiserte studier ble avbrudd av behandling på grunn av utviklingen av anemi under behandling med telaprevir kun observert i 3% tilfeller. Som del av disse studiene ble ribavirindosisreduksjon brukt som en metode for korrigering. Samtidig, både hos pasienter som fikk behandling for første gang og hos pasienter med tidligere behandlingssvikt, ble reduksjon av ribavirindosis oftere observert under kombinasjonsbehandling med telaprevir enn i kontrollgruppen. En reduksjon i dosen av ribavirin, inkludert en dose på opptil ≤ 600 mg / dag, hadde imidlertid ikke en signifikant effekt på graden av oppnåelse av SVR hos pasienter som fikk telaprevir. Derfor er en av de viktigste metodene for korreksjon av anemi som oppstår mens du tar hepatitt C-proteaseinhibitorhemmeren, redusert doser av ribavirin.
Behandling av kronisk hepatitt C krever som regel krav på tilleggsbehandling mot prevensjon, korrigering av bivirkninger eller behandling av samtidige sykdommer. En ledende internasjonal spesialist, professor i farmakologi ved Universitetet i Liverpool, David Beck, delte sin erfaring med å studere samspillet mellom medisiner for behandling av HIV-infeksjon og hepatitt C med russiske kollegaer.
De fleste legemidler gjennomgår biotransformasjon ved oksidasjon, reduksjon og / eller hydrolyse under virkningen av cytokrom P450 enzymsystemet. Sammenlignet med pegylert interferon og ribavirin, har direkte antivirale legemidler et høyere potensial for narkotikainteraksjoner. Videre er en spesiell forsiktighet forårsaket av muligheten for å redusere sin antivirale effekt og øke toksisiteten til både proteasehemmere seg selv og de samtidig administrerte legemidlene med dem. Hepatitt C-virusproteasehemmere er substrater og reversible hemmere av cytokrom CYP3A4 metabolisme enzymer. Den kombinerte bruken av dem med andre legemidler - substrater av CYP3A4 - kan utvikle legemiddelinteraksjoner.
"Når du foreskriver trippelbehandling for behandling av kronisk hepatitt C, er det svært viktig å ta hensyn til risikoen for interaksjoner med legemidler. De er imidlertid ikke en betydelig hindring for effektiv hepatitt C antiviral behandling. Dette skyldes den faste varigheten av telaprevirbehandling i 12 uker, en begrenset liste over legemidler som kan interagere med proteasehemmere, og evnen til å erstatte dem med andre legemiddelregimer, sier David. Beck.
I USA, Europa og Japan har en ny trippel terapi regime blitt inkludert i anbefalingene og har vært vellykket brukt i over et år. I Russland vil innføringen bli mulig allerede i år, etter at lovlig godkjenning er innhentet for medisinsk bruk av stoffet. Dette vil tillate å få håp for utvinning selv til de pasientene hvis behandling tidligere var ineffektiv. Dette betyr at hepatitt C i nær fremtid vil bli en fundamentalt herdbar sykdom.
Trippelterapi for kronisk hepatitt C: reell fremgang
- Nøkkelord: proteasehemmere, trippelterapi, telaprevir, boceprevir, vedvarende virologisk respons
For 10 år siden ble kronisk hepatitt C ansett som en sykdom vanskelig å behandle. Takket være introduksjonen av nye behandlingsregimer, har frekvensen av vedvarende virologisk respons (SVR) økt betydelig. Spesielt spilte overgangen fra interferon-alfa-monoterapi til kombinasjonsterapi med pegylert interferon-alfa (PEG-INF-alfa) og ribavirin en spesiell rolle. Kombinasjonen av PEG-INF-alfa og ribavirin er standarden for antiviral terapi (PVT) hos pasienter med kronisk hepatitt C. Behandlingsvarigheten er 16-48 uker, avhengig av virusgenotypen. Effektivitet i form av å oppnå SVR er 42-52% hos pasienter med 1 genotype av hepatitt C-viruset (HCV) og 76-82% hos pasienter med 2 og 3-genotyper [1, 2]. Ulempene ved HTP inkluderer utilstrekkelig effektivitet, spesielt hos pasienter med genotype 1, og en lang behandlingstid (med 1 genotype - 24-48 uker, med 2 og 3 genotyper - 16-24 uker).
I 2011 godkjente United States Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) direkte antivirale stoffer for profylakse - HCV-proteasehemmere og Boceprevir - til behandling av kronisk hepatitt C hos pasienter infisert med 1 HCV genotype. Resultatene av randomiserte kliniske studier viste at i disse pasientene var trippelbehandling signifikant mer effektiv sammenlignet med standard HTP. I tillegg er triple terapi det eneste alternativet for pasienter med ineffektiv tidligere utprøvende terapi.
Trippelbehandling er vanskelig for både pasienten og den behandlende legen. Trippelterapien er forskjellig fra standard HTP, øker effektiviteten av behandlingen, reduserer varigheten av HTP, et sett gunstige prediktorer for SVR (fortsetter å bli raffinert til i dag), strenge avbestillingsregler, som bryter risikoen for å utvikle motstand mot proteasehemmere, risikoen for interaksjoner med stoffet, ytterligere bivirkninger.
Den største fordelen med triple terapi er å øke effektiviteten og redusere tiden til HTP når du bruker prinsippet "reaksjonsterapi". Resultatene av mange publiserte RCT viser en økning i frekvensen av SVR i grupper av pasienter som ikke tidligere er behandlet. I tillegg økte frekvensen av SVR med ineffektiviteten til tidligere behandling [2-5]. Basert på resultatene av RCT II og III faser av bruk av boceprevir eller telaprevir i trippelterapi, er det mulig å bedømme en signifikant økning i SVR med minst 20-25% (Tabell 1).
En rekke studier har avdekket SVRs avhengighet av polymorfismen av IL28B-genet og angitt antall pasienter med bevisst lav sannsynlighet for å oppnå SVR. Derfor var frekvensen av SVR hos henholdsvis 69, 33 og 27% blant gruppene av genotyper SS, CT og TT blant pasienter i Negroid-løpene - 48, 15 og 13%. Ved analyse av ytelsen til pasienter som ikke tidligere hadde fått behandling, ble det registrert en signifikant økning i frekvensen av SVR under trippelbehandling i gruppene av den "ugunstige" varianten av IL28B-genpolymorfismen. I fase III-studien SPRINT-2 var graden av oppnåelse av SVR 80, 71 og 59% i gruppene av genotyper CC, CT og TT, i henhold til resultatene av studien ADVANCE - 90, 71 og 73% hos pasienter med genotyper henholdsvis CC, CT, TT. Disse dataene gjør det mulig å anbefale trippelbehandling til pasienter som ikke tidligere har mottatt behandling, avhengig av tilstedeværelsen av en "ugunstig" versjon av IL28B-genpolymorfismen (tabell 2).
Forskningsdata fra ADVANCE og SPRINT-2 viser en reduksjon i effektiviteten av standardterapi ettersom fibrose utvikler seg. I henhold til resultatene av SPRINT-2 var frekvensen for å oppnå SVR med standardterapi 38% [6], ifølge ADVANCE, 49% med 0-2 grad fibros og 36% med tredje og fjerde grad. Samtidig var effekten av triple terapi betydelig høyere: hos pasienter med uttalt fibrose nådde frekvensen av SVR ved bruk av boceprevir 52% (figur 1), telaprevir - 66% (figur 2). Til tross for forskjeller i regimer, er triple terapi grupper sammenlignbare i effektivitet. Graden av oppnåelse av SVR var betydelig høyere sammenlignet med kontrollgruppen av pasienter som bare fikk PEG-INF-alfa og ribavirin.
Det samme mønsteret observeres i grupper med uttalt fibrose hos pasienter med ineffektiv tidligere PVT (ikke-responderende). For å diskutere resultatene av studier av fase II og fase III ved bruk av legemidler boceprevir og telaprevir non-responders, er det tilrådelig å dele seg i tre grupper:
- den første er et tilbakefall: ikke påviselig HCV PHK ved slutten av standardterapi, men deteksjon av HCV PHK i observasjonsperioden;
- den andre er en delvis virologisk respons: med en reduksjon i viremia med 2 log10 eller mer innen 12 ukers behandling, men et uoppdagbart nivå av HCV-RNA er ikke nådd;
- Den tredje er nullsvaret: med en reduksjon i HCV PHK på mindre enn 2 log10 innen den 12. behandlingsuke.
RESPOND-2 (figur 3) viste effekten av den første fibrosestadien på oppnåelsen av SVR i dobbelt terapi. I sammenligningsgruppen (med dobbelt behandling) var frekvensen av SVR 13-23%, avhengig av varianten av virologisk respons, med triple terapi - 68% [7].
Ved analyse av resultatene av REALIZE-studien (telaprevir brukt i kombinasjon med PEG-INF-alfa og ribavirin) ble det samme mønster avslørt. Effekten av triple terapi hos pasienter med tilbakevendende fibrose 0-2, 3 og 4 grader var henholdsvis 86, 85 og 84%. Lavere effekt ble observert hos grupper av pasienter med delvis og null respons. I tillegg, ved sammenligning av effektiviteten av standard og trippel terapi ble det etablert en signifikant forskjell i frekvensen av SVR hos pasienter med delvis og null respons (figur 4).
En viktig teoretisk og praktisk oppnåelse av standardterapi er begrunnelsen for prinsippet om "responsbehandling", som muliggjør optimalisering av behandlingsforløpet, noe som gjør den mer personlig og kostnadseffektiv. RCT II og III faser av trippelterapi viste også muligheten for å anvende prinsippet "reaksjonsterapi", noe som resulterer i at pasienter uten levercirrhose har mulighet til ikke bare å øke frekvensen av SVR, men også for å forkorte behandlingsforløpet [8], noe som blant annet betyr en reduksjon og narkotika og økonomisk byrde på pasienten.
I PROVE-1 studier
og PROVE-2 ved bruk av telaprevir demonstrerer resultatene angående oppnåelse av SVR i gruppene av det forkortede kurset på grunnlag av "responsbehandling". Frekvensen av SVR i PROVE-1-studien nådde 67% i HTT-gruppen innen 48 uker og 61% i gruppen "responsbehandling" innen 24 uker (figur 5). I PROVE-2-studien var SVR-frekvensen henholdsvis 69 og 60% (figur 6).
Fase III-studien SPRINT-2 viste at effektiviteten av "reaksjonsterapi" med boceriver, med muligheten for å redusere behandlingsforløpet, ikke var dårligere enn effektiviteten av HTPs fullgang. Resultatene fra fase III RCT viser en høyere frekvens av SVR sammenlignet med fase II. Sannsynligvis er dette på grunn av effektiv korrigering av bivirkninger [9, 10, 11].
Resultatene av RCTs fikk lov til å formulere klare pasientstyringsalgoritmer for triple terapi, avhengig av pasientkategori, tilstedeværelse av cirrose og virologisk respons.
For behandling med boceprevir er en forutsetning tilstedeværelsen av en introduksjonsfase (introduksjonsperiode). I denne forbindelse er det viktig å merke seg noen få punkter.
Hovedoppgaven til introduksjonsperioden er å kartlegge en gruppe pasienter der standard HTP er prognostisk ineffektivt og som krever trippelbehandling. Dette unngår unødvendige behandlingskostnader og unødvendig medikamentbelastning ved fortsatt dobbeltbehandling. Dermed kan vi snakke om å bruke dynamikken til å redusere nivået av HCV PHK etter introduksjonsfasen som et kriterium for å forutsi oppnåelsen av SVR og for å bestemme seg for taktikken for videre behandling (figur 7 og 8).
Hvis virusbelastningen endres med mindre enn 2 log10 (og enda mindre med mindre enn 1 log10), er det mulig å snakke om pasientens lave følsomhet overfor PEG-INFA-alfa, noe som gir grunnlag for å fortsette HTP bare i form av trippelbehandling.
Introduksjonsperioden tillater oss å vurdere toleransen for standardterapi, utviklingshastigheten for anemi, noe for å redusere aggressiviteten til utviklingen av sistnevnte. I henhold til resultatene av RCT [12] kan fraværet av introduksjonsfasen betraktes som en prediktor og risikofaktor for utvikling av alvorlig anemi, samt anemi som krever blodtransfusjon.
RESPOND-2 og PROVE-2 studier har vist at innledningsperioden, i fravær av reduksjon i viremia, kan brukes som en tidlig forutsigelse for utviklingen av mutant HCV-stammer som er resistente mot terapi. I dette tilfellet vil rettidig eliminering av PVT unngå utvikling av narkotikabestandighet.
Vi lister behandlingsregimer ved bruk av boceprevir avhengig av pasientkategori.
For pasienter som ikke tidligere har fått behandling, på slutten av 4 uker i innledningsperioden, er ytterligere boceprevir foreskrevet strengt i kombinasjon med standardterapi med PEG-INFA-alfa og ribavirin:
- i fravær av HCV PHK i den 8. og 24. behandlingsuke, er varigheten 28 uker;
- i nærvær av HCV PHK i den 8. uke med terapi og fravær i den 24. uke, tredobles terapi i 32 uker med påfølgende bruk av standardterapi med PEG-INFA-alfa og ribavirin i 12 uker.
For ikke-responders er følgende algoritme gitt:
- I mangel av HCV PHK etter den 8. og 24. uke for pasienter med tilbakefall og delvis virologisk respons, er behandlingsvarigheten 32 uker;
- i nærvær av HCV PHK etter 8 ukers behandling og fravær etter 24 uker, tredoblet terapi varer 32 uker, etterfulgt av standardterapi med PEG-INF-alfa og ribavirin i 12 uker.
For pasienter med levercirrhose er varigheten av trippelbehandling alltid 48 uker (tabell 3).
RCT ved bruk av telaprevir viste ingen signifikant forskjell i oppnåelsen av SVR hos pasienter med og uten en introduksjonsfase [13], som var årsaken til godkjenning av telaprevir til bruk i klinisk praksis uten en induksjonsfase.
Hos pasienter som ikke tidligere har fått behandling, foreskrives telaprevir fra den første behandlingsdagen strengt i kombinasjon med standardbehandling av PEG-INF-alfa og ribavirin i en periode på 12 uker:
- I mangel av viremia, HCV PHK (-), etter 4. og 12. uke, er behandlingsvarigheten 24 uker;
- når et virus oppdages, HCV RNA (+), etter 4. eller 12. uke - 48 uker.
For ikke-respondere (tilbakefall, delvis virologisk respons, nullrespons), samt hos pasienter med levercirrhose er det eneste alternativet for å ordinere triple terapi med telaprevir 12 uker, den totale varigheten av HTP er 48 uker (Tabell 4).
Viktig poeng: Under trippelterapien er det nødvendig å overholde reglene for kansellering. Ineffektiv trippel PVT som bruker en boceprevir bør stoppes i tide for å forhindre dannelse av en boceprevir-resistent HCV-stamme. Hvis den 12. uke HTP (dvs. den åttende uke, trippelterapi) HCV PHK nivå er større enn 100 IU / ml eller 24 minutter HTP uke (dvs. den 20. uke av trippelterapi) ikke er blitt oppnådd aviremiya behandlings bør stoppes.
Når det gjelder telaprevir, bør behandlingen avbrytes dersom HCV PHK-nivået overstiger 1000 IE / ml etter den fjerde og / eller 12. uke med trippelbehandling og med en påviselig mengde HCV PHK i den 24. uke i HTP (Tabell 5) 14].
Disse reglene er basert på bevisbasert medisindata oppnådd under en multicenter RCT. Tilstedeværelsen av HCV PHK i de ovennevnte titrene indikerer en ineffektiv HTP, hvis fortsettelse ikke er begrunnet enten klinisk eller økonomisk. I tillegg kan fortsettelsen av terapi føre til fremveksten av resistente stammer, som vist i fase II og III RCT i grupper med tilbakefall og mangel på virologisk respons.
Funksjonene i triple terapi inkluderer risikoen for å utvikle bivirkninger som ikke er karakteristiske for standard HTP. Dessverre har triple terapi i RCTs vist mange uønskede effekter, som sannsynligvis vil begrense bruken av 1. generasjons proteasehemmere.
Basert på ovenstående kan vi trekke følgende konklusjoner:
1. Nye legemidler til behandling av kroniske hepatitt C-serinproteasehemmere (boceprevir, telaprevir) ga grunnlaget for etableringen av trippelterapi-regime. Effektiviteten av behandlingen hos pasienter med 1 HCV-genotype økte markert.
2. Anvendelsen av prinsippet om "responsbehandling" gir maksimalt en individuell tilnærming under utførelsen av HTP, noe som gjør det mulig å redusere behandlingsvarigheten, redusere narkotikabyrden og de økonomiske kostnadene.
3. Effektiviteten av behandlingen oppnås ved å bruke en differensiert tilnærming til implementeringen av alle moduser av HTP, avhengig av pasientens opprinnelige data, med tilgjengeligheten av kunnskap og ferdigheter for å diagnostisere og korrigere uønskede hendelser og observere kansellering av trippelbehandling.
Trippelterapi for hepatitt C
Dobbel eller trippel terapi for behandling av pasienter med kronisk hepatitt C - dette fører hepatologer Russland diskutert på symposiet "Det riktige valget i behandlingen av pasienter med kronisk hepatitt C", som ble holdt i Moskva i XVII årlige kongressen til den russiske «Hepatology dag».
Hepatitt C er en farlig smittsom sykdom i leveren, utbredt både i Russland og rundt om i verden. I enkelte land er det fra 5 til 8 millioner pasienter med kronisk hepatitt C. Samtidig er økt forekomst 9-12% per år. På symposiet viet til dette problemet, angav eksperter innen hepatologi sine posisjoner angående bruk av antiviral terapi hos pasienter i ulike kategorier.
Tradisjonelt brukes standard kombinasjonsterapi med pegylert interferon og ribavirin til behandling av kronisk hepatitt C. Imidlertid har en nyere virusproteaseinhibitor nylig kommet fram som er i stand til å være den tredje komponenten i antiviral terapi av kronisk hepatitt C-genotype 1, for å øke effektiviteten betydelig, selv i de vanskeligste pasientgruppene. Telaprevir er allerede registrert i Europa, USA og forbereder seg på registrering i Russland.
Symposiet hepatologer identifisert gruppe av pasienter, som er hensiktsmessig tilsetting av trippelterapi: pasientene med genotype 1-virus, svikt av tidligere behandling av HCV, med stadium F3 / F4 fibrose av Metavir med genotype CT eller TTgena IL28, ansikt sort, og pasientene med samtidig HIV-infeksjon.
Forsker NKKDTS FBUN Central Research Institute of Epidemiology, PhD Sergey Batskikh presentere ADVANCE studien dataanalyse, belyse og realisere, pekte på mye høyere effektivitet trippel antiviral behandling med telaprevir sammenlignet med standard behandling hos pasienter med kategoriene nevnt ovenfor.
SN Batskikh understreket at "å oppnå en vedvarende virologisk respons fra triple terapi med telaprevir hos 75% av pasientene som ikke hadde blitt behandlet tidligere, er et meget imponerende resultat."
"I tillegg" bemerket S.N. Batskikh oppfordres av de foreløpige dataene fra Study 110, som viser en høy frekvens av hurtig og tidlig virologisk respons ved bruk av nye behandlingsregimer med tillegg av Telaprevir hos pasienter med CHC / HIV-coinfeksjon.
Innenfor rammen av symposiet, en spesialist i leversykdommer, en seniorforsker ved Propedeutics Clinic for Internal Diseases fra First Moscow State Medical University oppkalt etter I.M. Sechenov, MD Alexey O. Bueverov og leder av Moskva Regional Hepatology Center, MD, Ph.D., Paul O. Bogomolov hadde en diskusjon "Dobbel eller trippel behandling av kronisk hepatitt C: en klassisk eller moderne". Høyttalerne diskuterte fordelene og ulempene ved hver av behandlingsmetodene og ble enige om at for pasienter med en ugunstig prognose for terapi er det nødvendig å velge den mest effektive tredje agent. Ved å legge til standardterapien kan det øke forekomsten av vedvarende virologisk respons betydelig sammenlignet med standardbehandling hos pasienter med tidligere behandlingssvikt. "Trippeterapi demonstrerer også høy effekt hos pasienter med dårlige responsfaktorer mot standard antiviral behandling - merket fibrose / levercirrhose, fravær av virallastreduksjon i løpet av det første kurset, TT-genotype av interleukin-28B," A.O. Bueverov.
Professor ved Institutt for sykehusterapi nr. 2 i medisinsk fakultet NI Pirogov russiske helsedepartementet, medlem av ekspertutvalg for Føderasjonsrådet i Russland på Helse, MD, Igor G. Nikitin fortalt, enn du trenger å bli veiledet og hvilke faktorer du skal se etter når du velger en tredje agent, og bør gis trippelbehandling under noen omstendigheter. "Fremveksten av nye molekyler gir selvfølgelig nye perspektiver i behandlingen av kronisk hepatitt C. Samtidig tror jeg at trippeterapi er nødvendig for pasienten når vi observerer et komplekst klinisk tilfelle. Forskningsdata antyder at den tredje agenten øker frekvensen for å oppnå vedvarende virologisk respons hos pasienter som ikke tidligere har respondert på to terapi, det vil si de som ikke har hatt mulighet for en kur. Også viktig er effektiviteten hos gruppen pasienter med fibrose F3 / F. Det samme gjelder for pasienter med HIV-samtidig infeksjon - her kan den tredje agenten til og med øke effekten av antiretroviral behandling, sier I.G. Nikitin.