Bestemmelsen av pigmentmetabolismeforstyrrelser er av diagnostisk interesse fra to synspunkter: vurderingen av den funksjonelle tilstanden til leverceller og differensieringen av ulike typer gulsott (hepatisk, suprahepatisk og subhepatisk).
Studiene av Talafant (1956) og Schmidt (1956) og arbeidet med Billing, Lathe (1958) og Bollman (1959), som brukte kromatografisk metode for studiet av bilirubin, gjorde det mulig å finne ut de enkelte stadier av pigmentmetabolismen. Tre forskjellige former for bilirubin bestemmes ved papirkromatografi: fri bilirubin (ikke assosiert med glukuronsyre), bilirubinmonoglukuronid og bilirubindiglukuronid *. Begrepene "direkte" og "indirekte" bilirubin bør overlates som om de ikke gjenspeiler kjernen i prosessen med å endre bilirubin. I henhold til moderne konsepter er fri bilirubin, dannet i RES, forbundet med albumin og sirkulasjoner i form av albumin-bilirubinkompleks i blodet og kommer inn i leveren. I Kupffer-celler bryter komplekset ned, uoppløselig fri bilirubin går inn i leverceller - hepatocyttene. I hepatocytter med deltakelse av transferasystemer, er bilirubin forbundet med glukuronsyre. De resulterende vannløselige di- og monoglukuronider overføres fra leverceller til gallekapillærene. Økt bilirubinemi - gulsott - kan skyldes: 1) økning i dannelsen av ledig bilirubin i retikuloendotelet (hemolytisk eller suprahepatisk gulsott); 2) obturering av galdeveiene (subhepatisk, obstruktiv gulsot); 3) Skader på leverceller med nedsatt dannelse av bilirubinglukuronider og frigjøring av dem i lumen av bilære kapillærer (levergulsot); 4) medfødt mangel på transferasystemet i leverceller med nedsatt bilirubing glukuroniddannelse (medfødt ikke-hemolytisk gulsott).
Hos friske individer bestemmes bare brøkdelen av fri bilirubin i kromatogrammet. Med nederlag av leveren parenchyma, sammen med en økning i mengden av gratis bilirubin, er det fraksjoner av bilirubin glukuronider. Dette indikerer tilstedeværelsen av glukuronidsyntese i leveren og retrograd oppføring av de resulterende forbindelser i blodet. Studier 3. D. Schwartzman (1961) viste et forhold mellom graden av lesjon av leveren parenchyma og endringen i innholdet av individuelle bilirubinfraksjoner i blodet.
Hemolytisk gulsott kjennetegnes av en økning i total mengde bilirubin hovedsakelig på grunn av frihet. Noen ganger med hemolytisk gulsott, vises en liten mengde bilirubinmonoglukuronid, noe som indikerer et brudd på funksjonen av leverenceller. Det er lignende endringer i medfødt ikke-hemolytisk og noen andre typer gulsott forbundet med nedsatt glukuroniddannelse på grunn av mangel på overføringssystemer.
I mekanisk gulsott viser en kromatografisk studie en økning i antallet av alle tre bilirubinfraksjonene, men i motsetning til Botkins sykdom er det ingen karakteristisk syklisk natur av sykdommen i utseendet og forsvinden av di- og monoglukuronidfraksjonen. Utseendet til disse fraksjonene i obstruktiv gulsott skyldes et brudd på utløpet av galle med fortsatt syntese av glukuronider.
Som tester for å bedømme leverfunksjonen innen pigmentmetabolismen, sammen med bestemmelsen i blodet av mengden av totalt bilirubin og dets fraksjoner, blir bilirubin i galde, urobilin i urin og stercobilin i avføring bestemt.
I galde er bilirubin funnet i form av glukuronider. Mengden i duodenalinnholdet varierer dramatisk i individuelle galleavstander, konsentrasjonen avtar med økende mengde galle. Forholdet mellom mengden mono- og diglukuronid i gallen av friske individer er 1: 3. En kromatografisk studie av duodenalinnholdet hos pasienter med Botkins sykdom avslører en jevn reduksjon i begge bilirubinfraksjonene samtidig som de opprettholder deres normale forhold; Etter hvert som utvinningen øker, øker frigivelsen av både mono- og diglukuronid (3. G. Bezkorovainaya, 1964).
Det neste trinnet i endringen av bilirubin er dannelsen av urobilinlegemer, som bestemmes i urinen i form av I-urobilinogen (mezobilubinogen), D-urobilinogen og L-urobilinogen (sluttproduktet av endringen i bilirubin). Friske urin urobilinigener oksiderer raskt til tilsvarende urobiliner.
På spørsmålet om sted og mekanisme for dannelse av urobilinlegemer fra bilirubin, er det for tiden to teorier: klassisk intestinal og dualistisk. I følge klassisk teori forekommer transformasjonen av bilirubinglyukuronida i mezobilubrubinogen og urobilinogen i kolon under påvirkning av bakterier. En liten mengde av det absorberes, gjennom portalveinsystemet går inn i leveren og blir utskilt i gallen, og delvis ødelagt. Urobilinogen som ikke absorberes under påvirkning av mikrober, gjennomgår ytterligere forandring og blir til sterokobilinogen. En liten del av sterokobilinogen absorberes i øvre kolon og går gjennom portalvenen inn i leveren (og ødelegges der), mens den fra distal kolon, stercobilinogen, som absorberes, går inn i hemorrhoidårene i sirkulasjonen og utskilles i urinen. Den største delen av sterkobilinogen utskilles i avføringen og blir til sterkobilin.
I følge dualistiske teorier om Baumgartel forekommer omdannelsen av bilirubin til urobilinogen i tarmen og i galdeveiene. Transformasjonsprosessen begynner i de nedre delene av galdeveiene og galleblæren under påvirkning av cellulære enzymer. Således, både bilirubin og urobilinogen kommer inn i tynntarmen, sistnevnte absorberes, og gjennom portalveinsystemet går det inn i leveren og disintegrerer der. Bilirubin under påvirkning av tykktarmens mikroflora blir til mezobilubirubin og deretter til sterokobilinogen. Det meste av stercobilinogen utskilles i avføringen, en liten del absorberes og gjennom hemorrhoidårene kommer inn i systemisk sirkulasjon og utskilles i urinen.
Bestemmelsen av urobilinlegemer og stercobiogenogen i urin og avføring er av stor diagnostisk verdi, ikke bare for å detektere lesjoner av leveren parenchyma, men også for å bestemme gulsottets art.
Klinikken bruker ofte teknikker som bestemmer total mengde stercobilin, stercobilinogen, alle former for urobilinogen og urobilin. Uttrykket "urobilin" refererer til substanser inneholdt i urinen, begrepet "stercobilin" - som finnes i avføringen **.
Hvis leveren parenchyma er berørt, er en av de tidlige symptomene på sykdommen en økning i mengden urobilin i urinen.
I obstruktiv gulsott forklares tilstedeværelsen av en viss mengde urobilin i urinen i tilfelle fullstendig blokkering av den vanlige gallekanalen ved dannelsen i galdeblæren og intrahepatiske passasjer. Muligheten for dette er anerkjent i denne situasjonen av tilhenger av den klassiske teorien, som forklarer dette ved utseendet av mikroflora i galdevegen under galde stasis. Ved langvarig blokkering av galdeveien kan urobilinuri øke på grunn av skade på leverceller.
For den differensielle diagnosen av gulsott, er en tilgjengelig og verdifull diagnostisk metode å bestemme forholdet mellom mengden urobilin i urin og sterokobilin i avføring.
Ved normal daglig utskillelse av stercobilin med avføring varierer fra 100-300 mg, som overskrider mengden urobilin i urinen med 10-30 ganger.
Når levergulsott skyldes en reduksjon i bilirubin med galle, reduseres mengden stercobilin i avføringen. Samtidig øker urobilinuri økt på grunn av et brudd på transformasjonen av urobilinlegemer og stercobilinogen i hepatocytter. Forholdet mellom urobilin / stercobilin, lik i normen på 1: 10-1: 30, endres til 1: 5-1: 1; I alvorlige lesjoner i leveren forstyrres urobilinkoeffisienten og når 3: 1, dvs. den daglige urobilinutskillelsen i urinen overskrider mengden stercobilin i avføring.
Med hemolytisk gulsott på grunn av galpleokrom, øker mengden stercobilin i noen tilfeller til 10.000 mg. Forholdet mellom mengden urobilin og stercobilin kan nå opp til 1: 300-1: 1000.
Bestemmelsen av urobilin-koeffisienten er en verdifull metode i diagnosen hemolytisk gulsott, men karakteristiske endringer i koeffisienten bestemmes bare ved begynnelsen av hemolytisk krise.
Leverens rolle i pigmentmetabolismen
Overvei bare hemokromogene pigmenter som dannes i kroppen under nedbrytning av hemoglobin (i mindre grad i sammenbrudd av myoglobin, cytokrom, etc.). Disintegrasjon av hemoglobin forekommer i celler av makrofager, spesielt i stellat-retikuloendotelceller, så vel som i histiocytene av bindevevet til et hvilket som helst organ.
Som nevnt (se kapittel 13) er begynnelsen i oppløsningen av hemoglobin brudd på en enkelt metinbro med dannelsen av verdoglobin. Videre deles jernatomet og globinproteinet fra verdoglobinmolekylet. Som et resultat dannes biliverdin, som er en kjede av fire pyrrolringer forbundet med metanbroer. Deretter blir biliverdin, utvinning, omgjort til bilirubin - et pigment som utskilles fra gallen og derfor kalt et gallepigment. Det resulterende bilirubinet kalles indirekte (ukonjugert) bilirubin. Det er uoppløselig i vann, gir en indirekte reaksjon med en diazoreaktiv, dvs. reaksjonen fortsetter bare etter forbehandling med alkohol.
I leveren binder bilirubin (konjugater) med glukuronsyre. Denne reaksjonen katalyseres av enzymet UDP-glukuronyltransferase, mens glukuronsyre reagerer i den aktive form, dvs. i form av UDFGK. Det resulterende bilirubin glukuronid kalles direkte bilirubin (konjugert bilirubin). Det er løselig i vann og gir en direkte reaksjon med en diazoreaktiv. Mesteparten av bilirubinet binder seg til to molekyler glukuronsyre, som danner diglukuronid-bilirubinet:
Fig. 16.4. Normal utveksling av urobilinogene legemer (skjema).
Formet i leveren direkte bilirubin, sammen med en svært liten del av den indirekte bilirubinen utskilles i gallen i tynntarmen. Her spaltes glukuronsyre fra direkte bilirubin, og gjenvinningen skjer ved den påfølgende dannelsen av mezobilubin og mezobilino (urobilinogen). Det antas at ca. 10% bilirubin reduseres til mesobliogenogen på vei til tynntarmen, dvs. i den ekstrahepatiske galdeveien og galleblæren. Fra tynntarmen blir en del av det dannede mezobilinogenet (urobilinogen) reservert gjennom tarmveggen, går inn i portalvenen og overføres via blodstrøm til leveren, hvor den splitter seg helt til di- og tripyrroler. Dermed kommer mesosynogen ikke inn i den generelle blodsirkulasjonen og urinen.
Hovedmengden mesobilinogen fra tynntarmen kommer inn i tykktarmen og gjenopprettes her til stercobilinogen med deltagelse av anaerob mikroflora. Formet stercobilinogen i de nedre delene av tykktarmen (hovedsakelig i rektum) oksyderes til sterk-bilina og utskilles i avføringen. Bare en liten del av stercobilinogen absorberes i systemet av den underfreende vena cava (kommer først inn i hemorrhoidveven) og utskilles deretter i urinen. Følgelig inneholder i normal human urin spor av stercobilinogen (per dag utskilles det i urin til 4 mg). Dessverre, frem til nylig i klinisk praksis, er sterokobilinogen, som er inneholdt i vanlig urin, fortsatt kalt urobilinogen. På fig. 16.4 viser skjematisk måtene for dannelse av urobilinogene legemer i menneskekroppen.
Uttrykket "urin urobilinogen" har skjedd rot i klinisk praksis. Denne termen bør forstås som de derivater av bilirubin (biliru-binoider), som finnes i urinen. En positiv reaksjon på urobilinogen kan skyldes økt innhold av denne eller den bilirubinoiden i urinen og er som regel en refleksjon av patologien.
Klinisk bestemmelse av bilirubin i blodet (generelt, indirekte og direkte), samt urin urobilinogen, er viktig i differensialdiagnosen av gulsot av ulike etiologier (figur 16.5). Hemolytisk gulsott ( "suprarenale") på grunn av økt hemolyse av erytrocytter og hemoglobin ødeleggelse oppstår intensiv dannelse av indirekte bilirubin i det retikuloendoteliale system (se. Fig. 16.5, B). Leveren er ikke i stand til å utnytte så stor mengde indirekte bilirubin, noe som fører til akkumulering i blod og vev. I dette tilfellet, i leveren, syntetiseres en økt mengde direkte bilirubin, som med galle kommer inn i tarmen. I tynntarmen dannes mezobilinogen i økte mengder og deretter sterokobilinogen. Den absorberte delen av mezobilinogenet blir brukt i leveren, og sterocobilinogen resorbering i tyktarmen utskilles i urinen. Således, for hemolytisk gulsott er typisk kjennetegnet ved de følgende kliniske og laboratorieparametere: å heve nivået av generelle og indirekte bilirubin i blod i urinen - mangel på bilirubin (indirekte bilirubin blir ikke filtrert av nyrene), og en positiv reaksjon på urobilinogen (på grunn av den økte kontakt med blod og urin av sterokobilinogen, og i alvorlige tilfeller - og på grunn av mezobilinogen, som ikke benyttes av leveren); sitron-gul hudtone (en kombinasjon av gulsott og anemi); en økning i miltens størrelse; fargerike avføring.
Fig. 16.5. Pathogenese av bilirubinemi ved ulike patologiske forhold (skjema). a er normen; b - hemolyse; i overbelastning i gallekapillærene; d - skade på leverparenkymceller 1 - blodkapillær 2 - leverceller; 3 - galle kapillær.
Når det er mekanisk (obstruktiv eller "subhepatisk") gulsott (se figur 16.5, c), er utløpet av galle forstyrret (blokkering av den vanlige gallekanalen med en stein, kreft i bukspyttkjertelen). Dette fører til ødeleggende forandringer i leveren og innføringen av galleelementer (bilirubin, kolesterol, gallsyrer) i blodet. Med fullstendig obstruksjon av den vanlige gallekanalen, kommer galle ikke inn i tarmen, derfor oppstår ikke dannelse av bilirubinoider i tarmene, feces er misfarget og reaksjonen på urin urobilinogen er negativ. Således, med obstruktiv gulsott i blodet, øker mengden av totalt bilirubin (på grunn av direkte), innholdet i kolesterol og gallsyrer øker, og i urinen - et høyt nivå av bilirubin (direkte). Kliniske egenskaper ved obstruktiv gulsot er lys isterisk farging av huden, fargeløs avføring, kløe i huden (irritasjon av nerveenden med gallsyrer avsatt i huden). Det bør bemerkes at med langvarig obstruktiv gulsot kan forstyrre leveren betydelig, inkludert en av hovedavgiftning. I dette tilfellet kan det oppstå en delvis "feil" av leveren fra indirekte bilirubin, noe som kan føre til akkumulering i blodet. Med andre ord er en økning i nivået av brøkdel av indirekte bilirubin i obstruktiv gulsott et dårlig prognostisk tegn.
Når parenkymal ("hepatisk") gulsott (se figur 16.5, d) som oftest forekommer i sin virale lesjon, utvikler betennelsesproblemer og destruktive prosesser i leveren, noe som fører til brudd på funksjonene. Ved første fase av hepatitt opprettholdes prosessen med innfanging og glukuronirovaniya indirekte bilirubin, men den direkte bilirubin dannet under betingelsene for ødeleggelse av hepatisk parenchyma, faller delvis inn i den systemiske sirkulasjonen, noe som fører til gulsott. Utskillelse av galle er også ødelagt, bilirubin i tarmen blir mindre enn normalt. Mezobilogen dannes mindre enn vanlig, og en mindre mengde absorberes i tarmen. Men selv denne lille mengden mesobliogenogen som kommer inn i leveren, absorberes ikke av den. Mesobilinogen, "unngås", går inn i blodet og separeres deretter i urinen, noe som bestemmer en positiv reaksjon på urobilinogen. Mengden dannet stercobilinogen blir også redusert, derfor er avføringen hypokolisk. Så, med parenkymal gulsot, er det en økning i blodkonsentrasjonen av totalt bilirubin, hovedsakelig på grunn av direkte. I avføring redusert sterokobinogeninnhold. Reaksjonen på urobilinogen urin er positiv på grunn av inntak av mezobilinogen. Det skal bemerkes at med progressiv hepatitt, når leveren mister sin avgiftningsfunksjon, akkumuleres en betydelig mengde indirekte bilirubin i blodet. Videre, når en markert betennelse i leveren, dens "utsvelling" kan oppstå kompresjon av gallekanaler og kapillærer, oppstår intrahepatisk kolestase, gulsott som gir parenchymale mekaniske egenskaper med de tilsvarende kliniske bildet laboratorium (aholichny avføring, manglende respons på urobilinogen).
I kategorien. 16.2 viser de mest karakteristiske endringene i kliniske og laboratorieindikatorer for ulike typer gulsott.
Det bør huskes at i praksis blir gulsott av en type i en "ren" form sjelden observert. Mer vanlig kombinasjon av en type eller en annen. Dermed i alvorlig hemolyse, ulike organer uunngåelig lider, inkludert leveren, som kan introdusere elementer av parenchym gulsot under hemolyse. I sin tur inkluderer parenkymal gulsot som regel mekaniske elementer. Med obstruktiv gulsott som skyldes klemming av major duodenal papilla (Vater nipple) i bukspyttkjertelhodekreft, er hemolyse uunngåelig som følge av kreftforgiftning.
67. Studien av pigmentmetabolisme i leveren, diagnostisk verdi.
En refleksjon av pigmentmetabolismen i leveren er innholdet i blodet (samt i avføring og urin) av bilirubin og dets gjenvinningsprodukter. Identifikasjon av forstyrrelser i pigmentmetabolismen gir en ide om funksjonaliteten til geatocytter, og bidrar også til å differensiere ulike typer gulsott.
Bilirubindannelse forekommer i retikuloendotelceller i benmargen, lymfeknuter, men hovedsakelig milten, såvel som i stellatretikuloendotelceller i leveren (figur 117). Bilirubin dannes fra hemoglobin, som frigjøres under fysiologisk nedbrytning av røde blodceller; Samtidig bryter hemoglobin ned i proteinkroppen av globin og heme som inneholder jern. I cellene i retikuloendotelialsystemet dannes fri bilirubin fra det frigjorte heme som sirkulerer i blodet i et ustabilt forhold med albuminprotein. Innholdet av gratis bilirubin i blodet er 8,55-20,52 μmol / l (0,5-1,2 mg%). Størstedelen av det til leveren hvor det slippes ut på grunn av albumin og deltakerleverenzymer binder til glukuronsyre for å danne en vannoppløselig forbindelse - bilirubinglyu- kuronid (mono- og diglucuronide eller konjugert bilirubin) som er utgang i galleveiene.
Leveren er derfor involvert i utveksling av bilirubin, og utfører følgende funksjoner: 1) dannelsen av bilirubin i stellat-retikuloendotelceller; 2) Fangstfritt bilirubin fra blodet; 3) dannelse av en forbindelse av bilirubin med glukuronsyre; 4) bilirubing glukuronidsekresjon i galle (bundet bilirubin).
I blodet av friske mennesker er det bare gratis pigment. I sykdommer som er ledsaget av et brudd eller forvrengning av den normale utladningen av galdeforbundet bilirubin, går det inn i blodet, og deretter sirkulerer begge pigmentene i det (de kan bestemmes separat).
En kvalitativ prøve av Van den Berg gir veiledende informasjon: Hvis det viser seg å være indirekte, kan vi anta at det bare er ledig bilirubin i blodet; hvis det viser seg å være direkte, er det ikke kjent i hvilket forhold begge pigmentene er - en positiv direkte reaksjonsmaskerer tilstedeværelsen av en hvilken som helst mengde ledig bilirubin. I dag bruker de hovedsakelig separat kvantitativ bestemmelse av bilirubinfraksjoner. I de fleste av de studier som er utført for å bruke den samme diazoreaktivy som for kvaliteten av prøven (diazoreaktiv I: i destillert vann ved å oppløse 5 g av sulfanilsyre og 15 ml av sterk saltsyre, og volumet ble justert med destillert vann til 1 liter, diazoreaktiv II: 0,5% natriumnitrittoppløsning; diazinblanding: 10 ml diazoreaktiv I + 0,25 ml diazoreaktiv II).
Kvalitativ test: Til 0,5 ml serum helles 0,25 ml diazo-blanding. I tilfelle av serumrødring innen mindre enn 1 min regnes reaksjonen for å være direkte rask og indikerer tilstedeværelsen av bundet bilirubin i serum. Hvis rødhet skjer langsomt (innen 1 - 10 min), som skjer når en relativt liten mengde bilirubin er bundet til fri, anses reaksjonen for å være direkte forsinket. Hvis det ikke er rødhet i mer enn 10 minutter, anses den direkte reaksjonen som negativ. Hvis du vil forsikre deg om at den gule fargen til et slikt serum avhenger av bilirubin, blir dobbelt mengde alkohol tilsatt, filtrert og diazoblandingen tilsatt filtratet, slik at væsken blir rosa (indirekte reaksjon). Det er mange metoder for kvantitativ bestemmelse av bilirubinfraksjoner. Noen av dem er basert på det faktum at gratis bilirubin er påvirket av slike stoffer som koffein, som brukes i den vanligste metoden for Endrashik, metylalkohol, etc., som fungerer som en katalysator, akselerator, får muligheten til å reagere med diazoreaktanten. I den første delen av serumet som er behandlet med akseleratoren, er det mulig å bestemme totalt innhold av begge fraksjoner. I en annen del, uten å tilsette en akselerator, bestemmes bare det bundne pigmentet. Ved å trekke sin bundne fraksjon fra den totale mengden bilirubin, vil de gjenkjenne den frie brøkdel. Andre metoder for separat bestemmelse av bilirubinfraksjoner (kjemisk, kromatografisk) er mer komplekse.
Fri bilirubin, uoppløselig i vann, utskilles ikke av nyrene; etter binding med glukuronsyre blir den vannløselig når den akkumuleres i blodet - med subhepatisk og levergulsott, det oppdages i urinen. I galdeveien frigis bare bundet bilirubin (bilirubinglukuronid). I store galleganger og galleblæren (spesielt inflammatoriske prosesser i dem), og deretter til en liten del av tarmen bilirubin er redusert til urobilinogen, som resorberes i den øvre del av tynntarmen og portåren blod inn i leveren. En sunn lever fullstendig fanger den og oksiderer, men det syke organet kan ikke utføre denne funksjonen, urobilinogen passerer inn i blodet og utskilles i urinen som urobilin. Urobilinuri er et veldig subtilt og tidlig tegn på funksjonell leversvikt. Resten, en stor del av bilirubin i tarmen gjenopprettes til stercobininogen. Hoveddelen av det utskilles i avføringen, vender seg til endetarmen og ut av det (i lys og luft) i stercobilin, noe som gir avføring sin normale farge. En liten del av sterkobilinogen, absorbert i de nedre delene av tykktarmen, gjennom hemorrhoidale vener, omgår leveren, går inn i generell sirkulasjon og utskilles av nyrene. Normal urin inneholder alltid spor av stercobilinogen, som under påvirkning av lys og luft blir sterkobilin.
Innholdet av urobilinlegemer i urinen øker ikke bare når leverfunksjonen er utilstrekkelig, men også når hemolyse øker. I disse tilfellene, på grunn av frigjøring av en betydelig mengde hemoglobin, dannes mer bilirubin og utskilles i tarmene. Økt produksjon av stercobilin fører til økt utskillelse i urinen. I tilfelle av obstruktiv gulsott, når galle ikke kommer inn i tarmene, er det ingen sterkobilin i avføringen, og ingen urobilinlegemer i urinen. Når hepatocellulær gulsott reduserer utskillelsen av bilirubin i galle og mengden stercobilin i avføringen reduseres, og antall urobiliniske legemer i urinen øker. Deres forhold, som utgjør 10: 1-20: 1, reduseres betydelig og når 1: 1 for alvorlige leverlesjoner. I hemolytiske gulsot overstiger stercobilinvekst i avføring betydelig økningen i urinutskillelsen av urobiliniske legemer. Deres forhold øker til 300: 1-500: 1. Forholdet mellom bilirubinutvinningsprodukter i avføring og urin er mye mer signifikant i differensierende gulsot enn absoluttverdien av hver av dem.
Pigment utveksling.
Under fysiologiske forhold er plasmaparirubinkonsentrasjonen 0,3-1,0 mg / dL (5,1-17,1 μmol / l). Hvis plasmaparirubinnivået er ca. 3 mg / dl (50 μmol / l), så er det klinisk manifestert i form av gulsot sclera, slimhinner og hud.
Bilirubin er avledet fra enzymatisk ødeleggelse av hemoglobin eller hemoproteiner (cytokrom 450, cytokrom B5, katalase, tryptofanpyrrolase, myoglobin). Etter enzymatisk frigjøring av hemoglobin eller heme-hemoprotein av mikrosomale hem oksygenase i den cytoplasmatiske retikulum-membranen ved aktivering av oksygen når den utsettes for NADPH-cytokrom c reduktase agidroksigema er dannet, hvorved det aktive oksygen påvirker ametinovye broer cyklisk tetrapyrrolforbindelser. På grunn av dette bryter protoporfyrinringen ned med utslipp av karbonmonoksid, og et biliverdinkompleks med jern fremkommer. Etter hydrolyse, er biliverdin-jernkompleks i jern og biliverdin IXa ved biliverdinreduktazy cytosol opprettes sentral metin ring i biliverdin biliverdin IXa2.Poskolku tre enzymer (gemoksinaza og mikrosomal NADPH-cytokrom c reduktase og biliverdinreduktaza cytosol), som katalyserer fremstillingen av bilirubin fra heme, i form av et enzymatisk kompleks på overflaten av endoplasmatisk retikulum, blir biliverdin på dette komplekset gjenopprettet til bilirubin.
Ca. 70% av de daglige dannede gallepigmentene oppstår fra hemoglobin under nedbrytning av røde blodlegemer i retikuloendotelsystemet (i milten, benmarg og i leveren).
Involvering av leveren i den daglige produksjon av bilirubin er 10-37%, og i leveren er hovedkilden for mikrosomale cytokrom, katalase, og triptofanpirrolazu Mi- mitokondrielle cytokrom b.Takzhe plasma forbundet med haptoglobin hemoglobin, methemoglobin eller hepatisk methemalbumin tjene som en kilde for bilirubin siden hepatocytter oppfatter komponentene av hem for dannelsen av bilubin rubin.
Etter konjugering av bilirubin, blir glukuronert bilirubin, sannsynligvis ved hjelp av en bærer, utskilt gjennom membranen av tubulatet inn i gallen. Bromsulfalein, indocyangrønne og radiopaque stoffer i galdeveien konkurrerer om systemet for transport av bilirubin i membranet i gallrøret, som følger metningskinetikken. Gallsyrer er derimot sementert av et annet transportsystem av membranene i galdekanalene, inn i gallen. I galleveiene og tarm utskilt bilirubinglyukuronid ikke absorberes men passerer gjennom tynntarmen og hydrolyseres i den terminale tynntarmen og tykktarmen ved hjelp av en bakteriell-glucuronidase. Bilirubin er redusert tykktarmsbakterier kan urobilinogen og delvis oksydert for å urobilin i feces Mindre enn 20% av daglig dannet i tykktarmen urobilinogen som er involvert i den enterohepatiske syklus: det er absorbert i tynntarmen, transportert til gallen, mens de resterende 10% er i perifer sirkulasjon og deretter utskilles i urinen. I hemolyse, hepatocellulær leversykdom og portosystemisk shunt utskilles urobilin i urinen.
Leksjon 7.2 Pigment utveksling. Lever biokjemi
Leksjon 7.2 Pigment utveksling. Lever biokjemi.
-å studere den kjemiske strukturen, sammensetningen og funksjonen av hemoglobin;
-Kjenne nivået av hemoglobin i blodet;
-Kjenne sammensetningen av hemoglobin hos mennesker i ulike aldersgrupper;
-studer prosessene for syntese og nedbrytning av hemoglobin, danner klare kriterier for den biokjemiske differensiering av gulsot;
-kjenne blodinnholdet i totalt bilirubin og dets fraksjoner;
-bli kjent med kvantitativ bestemmelse av hemoglobin i blodet ved hjelp av hemoglobincyanidmetode;
-kunne bestemme konsentrasjonen av urobilin i urinen ved hjelp av diagnostiske teststrimler "UBG-fan".
Nødvendig grunnlinje
Fra løpet av bioorganisk kjemi bør en student vite:
-definisjon og klassifisering av komplekse proteiner;
-heme struktur i hemoglobin;
-karakteristisk for globinprotein i hemoglobin (egenskaper ved den kvaternære strukturen).
Fra løpet av fysiologi bør en student vite:
-Den biologiske rollen til hemoglobin og myoglobin.
Spørsmål til selvstudium
Heme biosyntese, kilder til jern, regulering av prosessen Brudd på hemoglobinbiosyntese. Hemoglobinpatier. Sickle cell anemi Hemoglobin katabolisme, hemnedbrytning - dannelsen av bilirubin i RES celler. Struktur og egenskaper av indirekte bilirubin. Nøytralisering av bilirubin i leveren. Konjugert (direkte) bilirubin - formasjon mekanisme, struktur, egenskaper utskillelse av bilirubin i tarmen og dens ytterligere nedbrytning i tarmen: til sluttproduktene ifølge katabolisme av bilirubin Forstyrrelser i metabolismen av bilirubin (pigment metabolisme): gulsott
Diagnostisk verdi av bestemmelse av bilirubin i serum og urin. Urin urobilinogen
Den praktiske delen av leksjonen
Lab 1
Kvantitativ bestemmelse av bilirubin i serum
Prinsippet med metoden: diazoreaktiv gir direkte farging med rosa bilirubin. Indirekte gratis bilirubin kan oversettes til en løselig tilstand ved å legge til serum koffeinreagenset, noe som øker oppløseligheten av dette pigmentet og lar deg bestemme det ved hjelp av diazoreaktivt. Det totale innholdet av begge former for serum bilirubin er totalt bilirubin. Forskjellen mellom total og direkte bilirubin kan brukes til å bestemme nivået på indirekte bilirubin. Intensiteten av fargen på løsningen oppnådd ved å tilsette en diazoreaktiv til serumet er direkte proporsjonal med konsentrasjonen av bilirubin.
Arbeidsutvikling: Hell 0,5 ml serum i 3 rør. I 1 testrør (direkte bilirubin) 1,75 ml nat. oppløsning, 0,25 ml diazoreaktant og la i 10 minutter. 1,75 ml koffeinreagens og 0,25 ml nat. løsning. Etter 10 minutter måler du optisk tetthet på prøven på et fotokorimeter mot vann i en kuvette på 5 mm med et grønt lysfilter (530 nm). 1,75 ml koffeinreagens, 0,25 ml diazoreaktiv, helles i 3 reagensglas (totalt bilirubin) og fotometrisk motsatt vann etter 20 minutter. Beregningen utføres i henhold til kalibreringsskjemaet. Finn innholdet av totalt og direkte bilirubin. For å bestemme innholdet av indirekte bilirubin fra total bilirubin, trekker du avlesningen av direkte bilirubin. Omregningsfaktoren i SI-enheter (μmol / l) er 17 104.
Normalt er det totale bilirubininnholdet 3,5-20,5 μmol / l, bundet - 25% (opptil 7 μmol / l), fri - 75% (opptil 12 μmol / l).
Lab 2
Kvantitativ bestemmelse av urobilinogen i urinen ved hjelp av diagnostiske striper "UBG-fan"
Metodens prinsipp: Metoden er basert på reaksjonen av azo-kopling av et stabilisert diazoniumsalt med urobilinogen i et surt medium. I nærvær av urobilinogen forandrer den reaktive sonen farge til rosa eller rød.
Arbeidsutvikling: Den reaktive sone i den diagnostiske teststrimmelen er fuktet med urinen under studien, og etter 30-60 sekunder, sammenlignes fargen på den reaktive sonen med fargeskalaen.
Den praktiske betydningen av arbeidet. Bestemmelsen av totalt bilirubin og dets fraksjoner, samt bilirubin og urobilinogen i urin, er viktig for å forstå mekanismene for forekomsten av gulsot av forskjellige etiologier (hemolytisk, parenkymalt og obstruktivt).
I hemolytisk gulsott forekommer hyperbilirubinemi hovedsakelig på grunn av indirekte (fri) bilirubin.
Når parenkymalt gulsott forekommer ødeleggelse av leverceller, blir utskillelsen av direkte bilirubin i galakapillærene forstyrret, den kommer inn i blodet, konsentrasjonen i blodet øker, og konsentrasjonen av indirekte bilirubin, hyperbilirubinemi blandet type. I urinen åpner urobilinogen og bilirubin (bilirubinuri).
I obstruktiv gulsott, blir utskillelse av galde, noe som fører til en sterk økning i innholdet av direkte bilirubin i blodet og som en følge av bilirubin i urinen, bilirubinuri.
II. Endelig testkontroll på emnet "Blodbiokjemi. Pigment utveksling "
Pigment utveksling
Ca. 80% av ukonjugert (indirekte) bilirubin er avledet fra forfalsket hemoglobin, med ca. 35 mg bilirubin produsert fra 1 g hemoglobin. Ødeleggelsen av alderen røde blodlegemer forekommer i milt, benmarg og lever. Hovedrollen i ødeleggelsen av røde blodlegemer tilhører makrofager; 20% av ukonjugert bilirubin syntetiseres fra heme av annen opprinnelse (erythroblaster, retikulocytter, myoglobin, cytokrom, etc.). Den tilhører den såkalte shunt bilirubinen.
På bare en dag syntetiseres omtrent 300 mg bilirubin. Ikke-konjugert (gratis eller indirekte) bilirubin er praktisk talt uoppløselig i vann, men oppløselig i fett. I en voksen sunn person er pigmentet helt bundet til albumin (et transportligandinprotein). I dette skjemaet kan den ikke overvinne nyre- og blod-hjernebarrieren. En mol albumin binder to mol bilirubin. Med signifikant hyperbilirubinemi (mer enn 171,0-256,5 μmol / L, eller 10-15 mg / dL), har albumin ikke nok kraft, og en del av det ukonjugerte bilirubinet er ubundet. Det samme skjer med hypoalbuminemi, med blokkering av albumin av fettsyrer og legemidler (salicylater, sulfonamider, etc.). I nærvær av ukonjugert bilirubin som ikke er assosiert med albumin, øker risikoen for hjerneskade.
I de senere år har glutathiontransferase også blitt gitt en viktig rolle i bindingen og transporten av ukonjugert bilirubin.
Ikke-konjugert (gratis, indirekte) bilirubin, som kommer inn i blodet i sinusoider via reseptorer, er fanget av hepatocytter. Det skal bemerkes at ukonjugert bilirubin under påvirkning av lys gjennomgår endringer - fotoisomerer og cyklbilirubiner dannes, som kan frigjøres fra gallen.
Intracellulær transport av ukonjugert bilirubin følger hovedsakelig en indirekte rute, dvs. både cytoplasma og GERL brukes. Bevegelsen skjer ved bruk av ligandiner - transportproteiner X og Y, samt glutatiotransferase. Ved å bevege seg langs GERL-systemet, kommer ikke-konjugert bilirubin inn i det glatte endoplasmatiske retikulum. Det er her ved hjelp av bilirubing glykosyltransferase at konjugering (forbindelse) av glukuronsyre og bilirubin oppstår, og konjugert (rett, bundet) bilirubin dannes.
Konjugert bilirubin er koblet til enten ett eller to glukuronsyremolekyler. I det første tilfellet er det bilirubin monoglukuronid (ca. 15% av total bilirubin), i andre tilfelle er det bilirubindiglukuronid (ca. 85% av det totale bilirubinet). Bilirubin-monoglukuronid kan delvis dannes utenfor leveren. Det er kjent at diglukuronid bare har leveropprinnelse. Konjugert bilirubin er vannløselig, men uoppløselig i fett, kan trenge inn i nyrebarrieren. Denne type pigment er relativt lite giftig for hjernen. Den høye stabile konsentrasjonen øker imidlertid følsomheten til nyrene til endotoksiner. Verre enn ukonjugert bilirubin, binder det til serumalbumin.
Det konjugerte bilirubinet dannet i det glatte endoplasmatiske retikulum transporteres aktivt til leverkembranen i hepatocytten og etter at visse energiforbruk (hovedsakelig på grunn av ATP-omdannelse) er utskilt i galskapapillaret. Denne prosessen er en komponent av gallsekresjon. En liten del av det konjugerte bilirubinet vises i plasma. Mekanismen for denne eliminasjonen (faktisk refluks) har ikke blitt studert nok.
Systemet med konjugering av bilirubin i leveren bruker vanligvis ca 2% av hepatocyttkapasiteten, utskillelse - 10%.
Bilirubinglyukuronid med galle kommer inn i tarmen. Intestinale mikrober, spesielt i tykktarmen, utfører fjerning av glukuronsyre og dannelsen av mezobilubin og mezobilinogen.
Deretter gjenopprettes mezobilubin og mezobilogen (urobilinogen). En del av mesobilinogen absorberes i tarmen og gjennom portalvenen kommer inn i leveren, hvor den er helt delt i dipyrroler. Når leveren parenchyma er skadet, forstyrres prosessen med spaltning av mesobliogenet, og dette pigmentet går inn i den generelle blodstrømmen, og deretter gjennom nyrene i urinen.
Det meste av mesobilicin fra tynntarmen er avansert i tykktarmen, der, med deltagelse av anaerob mikroflora, gjenopprettes det til stercobilinogen. Hoveddelen av sistnevnte i tynntarmen oksideres og blir til sterkobilin. 10-250 mg stercobilin utskilles per dag. Bare en liten del av stercobilinogen kommer inn i den nedre vena cava gjennom systemet med hemorrhoidale vener og utskilles gjennom nyrene gjennom urinen.
Under urobilinuri betyr urinutskillelse av urobilin-ids. Urobilinoider inkluderer urobilin (urobilinogen, urobilin) og stercobilin (stercobilinogen, stercobilin) legemer. Deres differensiering var ikke vidt spredt i klinisk praksis. Urobilinogenuri og urobilinuri, på den ene side og stercobilinogenuri og stercobilinuri, skyldes hovedsakelig de samme kjemiske stoffene, som finnes i to former - redusert og oksydert.
Hyperbilirubinemi kan utvikles hovedsakelig på grunn av ukonjugert bilirubin, som for eksempel i Gilberts sykdom (familiær ikke-hemolytisk hyperbilirubinemi eller pigmentert hepatose), hemolytisk anemi, noen former for kronisk hepatitt. En annen stor gruppe av hyperbilirubinemi er forbundet med en overvektig økning i konsentrasjonen av konjugat-rove bilirubin og forekommer i akutt hepatitt (viral, alkoholisk, medisinsk), ved akutte forverrelser av levercirrhose og kronisk hepatitt, samt i subhepatisk gulsott forårsaket av stein eller svulst i store galdekanaler. Bestemmelse av innholdet i konjugert og ukonjugert bilirubin er viktig for diagnostisering av leversykdommer, samt overvåking av deres kurs.
Katabolisme hemoglobin
Røde blodlegemer har kort levetid (ca. 120 dager). Under fysiologiske forhold i en voksen kropp blir omkring 1 - 2 × 1011 erythrocytter per dag ødelagt. Deres katabolisme forekommer hovedsakelig i de retikulære endotelceller i milten, lymfeknuter, benmarg og lever. Ved aldring av erytrocytter, reduseres innholdet av sialinsyrer i sammensetningen av plasmamembran glykoproteiner. De forandrede karbohydratkomponentene i glykoproteinene til erytrocytmembranene er bundet av reseptorer av RES-celler, og erytrocytene er "nedsenket" i dem ved endocytose. Fordelingen av røde blodceller i disse cellene begynner med nedbrytning av hemoglobin i hem og globin og den etterfølgende hydrolyse av lysosome enzymer i proteindelen av hemoglobin.
A. Katabolisme av heme
Den første reaksjonen av hemkatabolisme skjer ved deltagelse av en NADPH-avhengig enzymatisk
Fig. 13-10. Regulering av transferrinreseptorsyntese. Og - med et lavt jerninnhold i cellen, har det jernfølsomme proteinet en høy affinitet for IRE mRNA, som koder for et transferrinreseptorprotein. Tilsetningen av det jernbindende protein til IRE mRNA forhindrer dets ødeleggelse med RNAase og syntesen av transferrinreseptorproteinet fortsetter; B - Med høyt innhold av jern i cellen, reduseres affiniteten til det jernbindende proteinet til IRE, og mRNA blir tilgjengelig for virkningen av RNAase, som hydrolyserer den. Ødeleggelsen av mRNA fører til en reduksjon i syntesen av proteinoverføringsreceptor.
hemoksygenasekompleks. Enzymsystemet er lokalisert i membranen til ER, innen elektrontransportkjeder av mikrosomal oksidasjon. Enzymet katalyserer spaltningen av en binding mellom to pyrrolringer inneholdende vinylrester - således blir ringens struktur avslørt (figur 13-11). Under reaksjonen dannes lineær tetrapirrull-biliverdin (et gul pigment) og karbonmonoksid (CO) som er oppnådd fra karbonet av metenylgruppen. Heme induserer transkripsjon av hemoxygenase-genet, som er helt spesifikt for subjektet.
Jernioner som frigjøres ved nedbrytning av heme, kan brukes til å syntetisere nye hemoglobinmolekyler eller å syntetisere andre jernholdige proteiner. Biliverdin reduseres til bilirubin av den NADPH-avhengige enzymet biliverdin reduktase. Bilirubin dannes ikke bare i sammenbrudd av hemoglobin, men også i katabolismen av andre hemholdige proteiner, som for eksempel cytokromer og myoglobin. Ved sammenbrudd av 1 g hemoglobin produseres 35 mg bilirubin og ca. 250-350 mg bilirubin per dag hos en voksen. Videre metabolisering av bilirubin forekommer i leveren.
Fig. 13-11. Heme forfall. M- (-CH3) -metylgruppe; B - (-CH = CH2) -vinylgruppe; P - (-CH2-CH2-COOH) er resten av propionsyre. Under reaksjonen omdannes en metylgruppe til karbonmonoksid og således blir strukturen av ringen avslørt. Biliverdin dannet av biliverdin reduktase omdannes til bilirubin.
B. Bilirubin metabolisme
Bilirubin, dannet i RES-celler (milt og beinmarv), er dårlig oppløselig i vann, transportert med blod i kombinasjon med plasmaproteinalbumin. Denne form for bilirubin kalles ukonjugert bilirubin. Hvert albuminmolekyl binder (eller til og med 3) bilirubinmolekyler, hvorav den ene er bundet til et protein mer fast (høyere affinitet) enn den andre. Når blodets pH skifter til syresiden (øker konsentrasjonen av ketonlegemer, laktat), blir ladningen, albuminkonfigurasjonen endret og affiniteten for bilirubin redusert. Derfor kan albuminbundet bilirubin bli forskjøvet
fra bindingsstedene og danner komplekser med kollagenet til den ekstracellulære matriks og membranlipider. En rekke medikamentforbindelser konkurrerer med bilirubin for et høyaffinitets albuminsenter med høy affinitet.
Bilirubinopptak av parenkymale leverceller
Albumin-bilirubinkomplekset, levert med blodstrømmen i hepatH, dissocieres på overflaten av plasmamembranen til hepatocytten. Det frigjorte bilirubinet danner et midlertidig kompleks med plasmamembranlipidene. Lysdiffusjon av bilirubin i hepatocytter oppnås ved to typer bærerproteiner: ligandin (den transporterer hovedmengden bilirubin) og protein Z. Opptaksaktiviteten til bilirubin av hepatocytten avhenger av dens metabolisme i cellen.
Ligandin og protein Z finnes også i celler i nyrene og tarmen, derfor, hvis leverfunksjonen er utilstrekkelig, kan de kompensere for svekkingen av avgiftingsprosessene i dette organet.
Konjugering av bilirubin i en jevn ER
I en jevn ER av hepatocytter, går polære grupper, hovedsakelig fra glukuronsyre, sammen (bøyningsreaksjon) bilirubin. Bilirubin har 2 karboksylgrupper, derfor kan det kombineres med 2 molekyler glukuronsyre som danner brønn
Fig. 13-12. Bilirubing diglukuronidstruktur (konjugert, "rett" bilirubin). Glukuronsyre er bundet av et esterbinding til to rester av propionsyre for å danne et acylglukuronid.
vannoppløselig konjugat - diglukuronid bilirubin (konjugert, eller direkte, bilirubin) (figur 13-12).
Glukuronsyrekondor er UDP-glukuronat. Spesifikke enzymer, UDP-glukuronyltransferase (uridin-difosforlukuronyltransferase) katalyserer dannelsen av mono- og diglukuronid-bilirubin (figur 13-13). Noen stoffer, som fenobarbital (se avsnitt 12), tjener som inducere av syntesen av UDP-glukuronyltransferase.
Utsendelse av bilirubin i galle
Sekresjonen av konjugert bilirubin i galle følger en mekanisme med aktiv transport, dvs. mot konsentrasjonsgradienten. Aktiv transport er trolig den hastighetsbegrensende fasen av hele bilirubinmetabolismen i leveren. Vanligvis er diglukuronid bilirubin den viktigste formen for utskillelse av bilirubin i galle, men det er mulig.
Fig. 13-13. Dannelse av bilirubindiglukuronid.
Tilstedeværelsen av en liten mengde monoglukuronid. Transporten av konjugert bilirubin fra leveren til gallen aktiveres av de samme legemidlene som er i stand til å indusere konjugering av bilirubin. Således kan det sies at frekvensen av konjugering av bilirubin og den aktive transporten av bilirubingglukuronid fra hepatocytter til galle er strengt forbundet (figur 13-14).
B. Katabolisme av bilirubin-diglukuronid
I tarmen hydrolyseres bilirubingglukuronider av bestemte bakterielle enzymer β-glukuronidaser, som hydrolyserer forbindelsen mellom bilirubin og glukuronsyreresten. Bilirubinet frigjort av denne reaksjonen under påvirkning av tarmmikroflora gjenopprettes for å danne en gruppe fargeløse tetrapyrrolforbindelser, urobilinogen (figur 13-15).
I ileum og tykktarmen absorberes en liten del av urobilinogen igjen, og går inn i blodet i portalvenen i leveren. Hoveddelen av urobilinogen fra leveren i sammensetningen av galle utskilles i tarmen og utskilles med avføring fra kroppen, en del av urobilinogenet
Fig. 13-14. Bilirubin-urobilinigenovy syklus i leveren. 1 - HB katabolisme i retikuloendotelceller i benmargen, milt, lymfeknuter; 2 - dannelse av transportformen av bilirubin-albuminkomplekset; 3 - kvittering for bilirubin i peHB; 4 - dannelse av bilirubingglukuronider; 5 - utskillelse av bilirubin i sammensetningen av galde i tarmen; 6 - bilirubin katabolisme under virkningen av tarmbakterier; 7 - fjerning av urobilinogen med avføring 8 - absorpsjon av urobilinogenov i blodet; 9 - absorpsjon av urobilinogen i leveren 10 - En del av urobilinogen i blodet og nyreutskillelsen i urinen. 11 - en liten del av urobilinogen utskilles i gallen.
Fig. 13-15. Strukturen av noen gallepigmenter. Mesobilinogen er et mellomprodukt av bilirubinkatabolisme i tarmen.
fra leveren går inn i blodet og fjernes med urin i form av urobilin (figur 13-14). Normalt oksideres de fleste fargeløse urobilinogenene dannet i tyktarmen, under påvirkning av tarmmikrofloraen, i rektum til den brune pigment urobilin og fjernes med avføring. Fargen på avføring skyldes forekomsten av urobilin.
Syntese av gallsyrer fra kolesterol og regulering
Gallsyrer syntetiseres i leveren fra kolesterol. Noen av gallsyrene i leveren gjennomgår en konjugeringsreaksjon - forbindelser med hydrofile molekyler (glycin og taurin). Gallsyrer gir emulgering av fett, absorpsjon av produktene i fordøyelsen og noen hydrofobstoffer som kommer fra mat, som fettløselige vitaminer og kolesterol. Gallsyrer absorberes også, gjennom den juridiske venen kommer igjen inn i leveren og brukes gjentatte ganger til å emulgere fett. Denne vei kalles enterohepatisk sirkulasjon av gallsyrer.
Syntese av gallsyrer
I kroppen syntetiseres 200-600 mg gallsyrer per dag. Den første syntesereaksjonen - dannelsen av 7-a-hydroksykolesterol - er regulatorisk. Enzymet 7-a-hydroksylase, som katalyserer denne reaksjonen, inhiberes av sluttproduktet, gallsyrer. 7-a-Hydroxylase er en form for cytokrom P450 og bruker oksygen som en av substratene. Et oksygenatom fra O2 er inkludert i hydroksylgruppen i posisjon 7, og den andre er redusert til vann. Etterfølgende syntesereaksjoner fører til dannelsen av 2 typer gallsyrer: cholisk og kenodeoksykolisk (figur 8-71), som kalles "primære gallsyrer".
Konjugering av gallsyrer
Konjugering - tilsetning av ioniserte molekyler av glycin eller taurin til karboksylgruppen av gallsyrer; forbedrer deres vaskemiddelegenskaper, da det øker amfifiliteten til molekyler.
Konjugering skjer i leverceller og begynner med dannelsen av den aktive formen av gallsyrer, derivater av CoA.
Deretter tilsettes taurin eller glycin, og som et resultat dannes 4 varianter av konjugater: taurocholisk og taurohenodeoksyolisk, glykocholisk eller glykofenodoksokolsyre (de er langt sterkere emulgeringsmidler enn de opprinnelige gallsyrene).
Konjugater med glycin dannes 3 ganger mer enn med taurin, da mengden taurin er begrenset.
Enterohepatisk sirkulasjon av gallsyrer. Transformasjon av gallsyrer i tarmene
Produktene av hydrolyse av fett absorberes hovedsakelig i tynntarmen, og salter av gallsyrer - i ileum. Ca. 95% av gallsyrene fanget i tarmen returneres til leveren gjennom portalvenen, deretter igjen utskilles i gallen og gjenbrukes i emulgeringen av fett (Figur 8-73). Denne vei av gallsyrer kalles enterohepatisk sirkulasjon. Hver dag reabsorberes 12-32 g salte av gallsyrer, da det er 2-4 g gallsyrer i kroppen, og hvert gulfoksydmolekyl passerer denne bratte 6-8 ganger.
Noen av gallsyrene i tarmen er utsatt for bakterielle enzymer som klipper glycin og taurin, samt hydroksylgruppen i posisjon 7 av gallsyrer. Gallsyrer uten denne hydroksylgruppen kalles sekundær. Sekundære gallsyrer: deoksykolisk, som er dannet fra cholisk og litokolisk, som er dannet fra deoksyolisk, er mindre løselig, absorberes sakte i tarmene enn primære gallsyrer. Derfor blir sekundære gallsyrer hovedsakelig fjernet fra feces. Imidlertid blir reabsorberte sekundære gallsyrer i leveren omdannet til primær og er involvert i emulgeringen av fett. I løpet av dagen blir 500-600 mg gallsyrer eliminert fra kroppen. Fremgangsmåten for utskillelse av gallsyrer tjener samtidig som hovedveien for utskillelse av kolesterol fra kroppen. For å kompensere for tap av gallsyrer med avføring i leveren, syntetiseres gallsyrer fra kolesterol i en mengde som er ekvivalent med de avledede gallsyrene. Som et resultat forblir bassenget av gallsyrer (2-4 g) konstant.
Fig. 8-73. Enterohepatisk sirkulasjon av gallsyrer. Lys sirkler - galle micelles; mørke sirkler - blandede mikeller av galle- og triacylglycerolhydrolyseprodukter.
Regulering av syntese av gallsyrer
Regulatoriske enzymer for syntese av gallsyrer (7-a-hydroksylase) og kolesterol (HMG-CoA reduktase) hemmes av gallsyrer. I løpet av dagen endres aktiviteten til begge enzymer på en lignende måte, dvs. En økning i mengden galle syrer i leveren fører til en reduksjon i syntesen av både gallsyrer og kolesterol. Returen av gallsyrer til leveren under den enterohepatiske sirkulasjonen har en viktig regulatorisk effekt; avbrudd av sirkulasjon fører til aktivering av 7-a-hydroksylase og en økning i fangst av kolesterol fra blodet. Denne mekanismen underbygger en av måtene å redusere konsentrasjonen av kolesterol i blodet i behandlingen av hyperkolesterolemi. I dette tilfellet brukes legemidler som adsorberer kolesterol og gallsyrer i tarmen og hindrer absorbsjon.
Regulering av 7-a-hydroksylase utføres ved hjelp av andre mekanismer:
fosforylering / de fosforylering, og den fosforylerte formen er aktiv, i motsetning til HMG-CoA-reduktase;
endring i mengden enzym; Kolesterol inducerer gentranskripsjon, og gallsyrer undertrykker. Syntese av 7-a-hydroksylase påvirkes av hormoner: skjoldbruskhormoner induserer syntese, og østrogener undertrykker. Denne effekten av østrogen på syntese av gallsyrer forklarer hvorfor kolelithiasis forekommer hos kvinner 3-4 ganger oftere enn menn.