I denne artikkelen kan du lese instruksjonene for bruk av stoffet Daclatasvir. Presentert gjennomgang av besøkende til nettstedet - forbrukere av dette legemidlet, samt meninger fra medisinske spesialister på bruk av Daclatasvir i deres praksis. En stor forespørsel om å legge til din tilbakemelding på stoffet mer aktivt: Medisinen hjalp eller hjalp ikke med å bli kvitt sykdommen, hvilke komplikasjoner og bivirkninger ble observert, kanskje ikke angitt av produsenten i notatet. Analoger av Daclatasvir i nærvær av tilgjengelige strukturelle analoger. Bruk til behandling av kronisk hepatitt C hos voksne, barn, samt under graviditet og amming. Sammensetningen av antiviralt medikament og behandlingsregime.
Daclatasvir (Daklatasvir) - er et svært spesifikt middel for direkte virkning mot hepatitt C-viruset (HCV) og har ingen uttalt aktivitet mot andre RNA- og DNA-holdige virus, inkludert humant immundefektvirus (HIV). Daclatasvir er en hemmer av ikke-strukturelt protein 5A (NS5A), et multifunksjonsprotein som er nødvendig for HCV-replikasjon, og undertrykker dermed to faser av virusets livssyklus - viral RNA-replikasjon og virionsammenstilling. Basert på in vitro data og datasimuleringsdata, interagerer daclatasvir med N-terminalen innenfor domenet 1 av proteinet, noe som kan forårsake strukturelle forvrengninger som hindrer realiseringen av NS5A-proteinets funksjoner. Det er funnet at medikamentet er en potent inhibitor pangenotipicheskim HCV-replikasjonskomplekset C genotyper 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a og 6a med verdiene av den effektive konsentrasjon (50% reduksjon, EC50) fra picomolar til lav nanomolar. I cellulære replikonanalyser varierer EC50-verdier av daclatasvir fra 0,001 til 1,25 nM med genotyper la, lb, 3a, 4a, 5a og 6a og fra 0,034 til 19 nM med genotype 2a. I tillegg hemmer daclatasvir hepatitt C-virusgenotype 2a (JFH-1) med en EC50-verdi på 0,020 nM. Med genotype 1a hos infiserte pasienter som ikke tidligere har fått behandling, fører en enkeltdose på 60 mg daclatasvir til en gjennomsnittlig reduksjon i viral belastning målt etter 24 timer med 3,2 log10 IE / ml.
Studier på cellekultur viste også en forbedring av antiviral effekten av legemidlet når det ble brukt sammen med interferon alfa- og NS3-proteaseinhibitorer, ikke-nukleosid-HCV NS5B-hemmere og NS5B-nukleosidanaloger. Med alle de listede stoffgruppene ble det ikke observert antagonisme av den antivirale effekten.
Cellkulturbestandighet
Aminosyresubstitusjoner som forårsaker resistens mot daclatasvir i HCV-genotyper 1-6 ble isolert i replikoncellesystemet og observert i den N-terminale regionen av 100 aminosyreresten NS5A. L31V og Y93H ble ofte observert i genotype 1b, og substitusjoner for M28T, L31V / M, Q30E / H / R og Y93C / H / N ble ofte observert i genotype 1a. Enkelt aminosyresubstitusjoner medfører generelt lav resistansnivå (EC50 mindre enn 1 nM for L31V, Y93H) for genotype 1b og høyere resistensnivåer for genotype 1a (opptil 350 nM for Y93N).
Motstand i kliniske studier
Effekten av den opprinnelige HCV polymorfismen som respons på terapi
I løpet av studien ble forholdet mellom de naturlig forekommende originale NS5A-substitusjoner (polymorfisme) og utfallet av behandlingen funnet ut at effekten av NS5A-polymorfismen er avhengig av behandlingsregimet.
Terapi med en kombinasjon av legemidler Daclatasvir + Asunaprevir
I kliniske studier av fase 2-3 ble effekten av Daclatasvir + Asunaprevir-kombinasjonen redusert hos pasienter infisert med HCV genotype 1b med de originale NS5A L31 og / eller Y93M erstatninger. 40% (48/119) av pasienter med NS5A L31- og / eller Y93H-substitusjoner oppnådde en vedvarende virologisk respons (SVR12) sammenlignet med 93% (686/742) av pasientene uten disse typer polymorfisme. Den opprinnelige prevalensen av NS5A L3I og Y93H substitusjoner var 14%; 4% - for L31 separat, 10% - for Y93H separat og 0,5% - L31 + Y93H. Av de 127 tilfellene med virologisk ineffektivitet ved den første erstatning av NS5A hadde 16% kun L31, 38% hadde bare Y93H og 2% hadde L31 + Y93H.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin kombinationsbehandling
Av de 373 pasientene som ble sekvensert, hadde 42 pasienter i studien av denne kombinasjonen baseline erstatninger assosiert med resistens mot daclatasvir. Fra disse 42 pasienter 38 nådde UVO12, en pasient var nevirucologicheskaya ineffektivitet og 3 pasienter observert virologisk svikt (1 pasient med genotype 1a ble erstattet av NS5A-L31M og 1 - NS5A-Y93F ved basislinje, 1-pasienter med genotype 1b Det var en erstatning for NS5A-L31M på opprinnelig nivå).
struktur
Daclatasvira dihydrochloride + hjelpestoffer.
farmakokinetikk
Farmakokinetiske egenskaper daklatasvira evaluert i friske, voksne frivillige og pasienter med kronisk hepatitt C-infeksjon etter gjentatt oral daklatasvira 60 mg en gang per dag i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin middelverdi (variasjonskoeffisient%) Cmax var daklatasvira 1534 ( 58) ng / ml var arealet under konsentrasjon-tidskurven (AUC0-24h) 14122 (70) ng × h / ml og Cmin var 232 (83) ng / ml.
Absorbsjon er rask. Сmax av daclatasvir blir observert i 1-2 timer etter inntak. AUC, Сmax, Cmin i blodet er doseavhengig. Et stabilt nivå av daclatasvir i blodplasmaet observeres den fjerde dagen etter bruk av stoffet når det tas oralt en gang daglig. Studier avslørte ikke forskjeller i farmakokinetikken til stoffet hos pasienter med hepatitt C og friske frivillige. Studier utført med humane Caco-2-celler har vist at daclatasvir er et substrat for P-glykoprotein (P-gp). Den absolutte biotilgjengeligheten av stoffet er 67%.
I studier på friske frivillige ble det funnet at en enkeltdose på 60 mg daclatasvir 30 minutter etter et høyt fettmåltid (ca. 1000 kcal med et fettinnhold på ca. 50%) reduserer Cmax av legemidlet i blodet med 28% og AUC med 23%. Ta stoffet etter et lett måltid (275 Kcal med et fettinnhold på ca. 15%) endret ikke konsentrasjonen av stoffet i blodet.
I studier ble det fastslått at daclatasvir er et substrat av CYP3A-isoenzym, mens CYP3A4 er den viktigste isoformen av CYP som er ansvarlig for stoffets metabolisme. Metabolitter med et innhold på mer enn 5% av konsentrasjonen av det opprinnelige stoffet mangler
Etter oral administrering hos friske frivillige som fikk enkeltdoser daklatasvira, merket med radioaktivt karbon C14 ([14C] -daklatasvir), ble 88% av radioaktiviteten utskilt i feces (53% i umodifisert form), 6,6% utskilt i urin (hovedsakelig uendret).
Etter gjentatt administrering daklatasvira HCV-infiserte pasienter, T1 / 2 daklatasvira varierte fra 12 til 15 timer. Hos pasienter som tok daklatasvir i tabletter på 60 mg, etterfulgt av intravenøs injeksjon av 100 mikrogram [13C, 15N] -daklatasvira, total clearance var 4,24 l / h.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Sammenligning av AUC-verdier hos pasienter med HCV-infeksjon og normal nyrefunksjon (CC 90 ml / min) og pasienter med HCV-infeksjon med nedsatt nyrefunksjon (CC 60, 30 og 15 ml / min) viste en økning i AUC med 26%, 60% og 80 % (ubundet AUC - 18%, 39%, 51%), henholdsvis. Hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet som krever hemodialyse var det en økning i AUC med 27% (assosiert - med 20%) sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Statistisk populasjonsanalyse av pasienter med HCV-infeksjon viste en økning i AUC hos pasienter med mild og moderat nyresvikt, men størrelsen på denne økningen er ikke klinisk signifikant for farmakokinetikken til daclatasvir. På grunn av den høye bindingsgraden av daclatasvir til proteiner, påvirker hemodialysen ikke dets konsentrasjon i blodet. Endringer i dosen av stoffet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke nødvendig.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Farmakokinetiske studier daklatasvira 30 mg ble utført på pasienter med hepatitt C med mild, moderat og alvorlig leversvikt (klassene A til C av Child-Pugh) sammenlignet med pasienter som ikke leverfunksjonsforstyrrelser. Cmax- og AUC-verdiene for daclatasvir (fri og bundet til proteiner) var lavere i nærvær av leversvikt sammenlignet med verdiene av disse parametrene hos friske frivillige, men denne reduksjonen i konsentrasjon var ikke klinisk signifikant. Det er ikke nødvendig å endre dosen av legemidlet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Eldre pasienter deltok i kliniske studier (310 personer var 65 år og eldre og 20 personer i alderen 75 år og eldre). Endringer i farmakokinetikken, samt profiler av effekt og sikkerhet av legemidlet hos eldre pasienter ble ikke observert.
Det er forskjeller i total clearance (CL / F) av daclatasvir, mens CL / F hos kvinner er lavere, men denne forskjellen er ikke klinisk signifikant.
vitnesbyrd
Behandling av kronisk hepatitt C hos pasienter med kompensert leversykdom (inkludert cirrhosis) i følgende kombinasjoner av stoffet daclatasvir:
- med asunaprevir for pasienter med hepatitt A genotype 1b;
- med rusmidler asunaprevir, peginterferon alfa og ribavirin - for pasienter med hepatittvirusgenotype 1.
Skjema for utgivelse
Tabletter, belagt 30 mg og 60 mg.
Instruksjoner for bruk og regimer
Anbefalt doseringsregime
Den anbefalte dosen av legemidlet Daclatasvir er 60 mg 1 gang daglig, uavhengig av mottakskort. Legemidlet bør brukes i kombinasjon med andre legemidler. Anbefalinger for doser av andre legemidler er gitt i de relevante instruksjonene for medisinsk bruk. Terapi anbefales for pasienter som ikke tidligere har fått behandling for kronisk hepatitt C, samt for pasienter med tidligere behandlingssvikt.
Anbefalte behandlingsregimer for Daclatasvir når det brukes i en dose på 60 mg en gang daglig som en del av en kombinationsbehandling:
- Genotype 1b - medikamenter: daclatasvir + asunaprevir - behandlingsvarighet: 24 uker.
- Genotype 1 - legemidler: daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa og ribavirin - behandlingsvarighet: 24 uker.
Mulige ordninger og varighet av behandling med antivirale legemidler for kronisk hepatitt, avhengig av genotypen:
Endring av dose og stoppbehandling
Etter behandlingens start anbefales ikke en endring i dosen av stoffet Daclatasvir. For å endre dosen av andre legemidler, må du lese de relevante instruksjonene for medisinsk bruk. Avbrytelse av behandling bør unngås; Hvis imidlertid avbrytelsen av behandlingen med et legemiddel i legemet er nødvendig på grunn av uønskede reaksjoner som har oppstått, bør ikke bruk av legemidlet Daclatasvir som monoterapi gis.
Under behandlingen er det nødvendig å overvåke virusbelastning (mengden HCV HCV i pasientens blod). Pasienter med utilstrekkelig virologisk respons under behandling med lav grad av sannsynlighet vil oppnå SVR, og denne gruppen vil trolig utvikle motstand. Behandling av behandling anbefales hos pasienter med virologisk gjennombrudd - en økning i nivået av HCV RNA med mer enn 1 log10 fra forrige nivå.
I tilfelle av å hoppe over neste dose Daclatasvir i opptil 20 timer, skal pasienten ta medisinen så snart som mulig og fortsette å følge den første dosen. Hvis mer enn 20 timer har gått siden dosen ble hoppet over fra den planlagte tiden for å ta legemidlet, skal pasienten hoppe over denne dosen, neste dose bør tas i samsvar med den første behandlingsregimet.
Pasienter med nyresvikt
Endringer i dose hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon i en hvilken som helst grad er ikke nødvendig.
Pasienter med leversvikt
Doseendringer hos pasienter med mild nedsatt leverfunksjon (klasse A på Child-Pugh-skalaen) er ikke nødvendig. I studier med mild (klasse A på Child-Pugh-skalaen), moderat (klasse B på Child-Pugh-skalaen) og alvorlig (Grade C på Child-Pugh-skalaen) leversvikt, ble det ikke funnet noen signifikante endringer i farmakokinetikken til legemidlet. Effekten og sikkerheten ved bruk i dekompensert leversvikt er ikke fastslått.
Sterke hemmere av isoenzym 3A4 cytokrom P450 system (CYP3A4)
Daclatasvir dose bør reduseres til 30 mg 1 gang daglig når den brukes sammen med potente hemmere av CYP3A4 isoenzymet (bruk en 30 mg tablett, ikke knus 60 mg tablett). Samtidig bruk av potente og milde inhibitorer av CYP3A4 isoenzymet er kontraindisert ved bruk av regimer som inkluderer stoffet Sunwepra.
Moderate induktorer av isoenzym CYP3A4
Daclatasvir dosen bør økes til 90 mg 1 gang daglig (3 tabletter med 30 mg eller 1 tablett med 60 mg og 1 tablett med 30 mg) samtidig med bruk av moderate induktorer av CYP3A4 isoenzymet. Samtidig bruk av moderate inducere av isoenzym CYP3A4 er kontraindisert ved bruk av ordninger som inkluderer stoffet Sunvepra.
Bivirkninger
Daclatasvir brukes bare som en del av kombinasjonsbehandlingstiltak. Du bør være kjent med bivirkningene av legemidler som inngår i behandlingsregimen før du starter behandling. Bivirkninger (NLR) assosiert med bruk av asunaprevir, peginterferon alfa og ribavirin, er beskrevet i instruksjonene for medisinsk bruk av disse legemidlene.
Sikkerheten til daclatasvir ble evaluert i 5 kliniske studier på pasienter med kronisk hepatitt C som fikk 60 mg av legemidlet Daclatasvir 1 gang daglig i kombinasjon med asunaprevir og / eller peginterferon alfa og ribavirin. Data om brukssikkerhet er presentert nedenfor for behandlingsregimer.
- hodepine;
- diaré, forstoppelse;
- kvalme, oppkast;
- tretthet,
- økt ALT;
- boost ACT;
- hudutslett;
- kløe;
- alopecia (alopecia);
- eosinofili, trombocytopeni, anemi;
- feber,
- sykdomsfølelse;
- frysninger;
- søvnløshet;
- redusert appetitt;
- abdominal ubehag;
- øvre magesmerter;
- stomatitt;
- oppblåsthet;
- økt blodtrykk;
- ledsmerter;
- muskelstivhet;
- nasofaryngitt;
- smerte i oropharynx;
- økt aktivitet av gamma globulin transferase, alkalisk fosfatase, lipase, hypoalbuminemi.
Daclatasvir i kombinasjon med asunaprevir, peginterferon alfa og ribavirin:
- økt tretthet;
- hodepine;
- kløe;
- asteni;
- influensalignende tilstand
- søvnløshet;
- anemi,
- utslett;
- alopeci;
- irritabilitet;
- kvalme;
- tørr hud;
- redusert appetitt;
- muskel smerte;
- feber,
- hoste;
- kortpustethet
- nøytropeni, lymfopeni;
- diaré;
- ledsmerter.
Hvis noen av de angitte i NLR-instruksjonene blir verre, eller du merker andre bivirkninger som ikke er angitt i instruksjonen, informer legen din.
Kontra
- stoffet bør ikke brukes som monoterapi;
- overfølsomhet overfor daclatasvir og / eller noen av hjelpekomponentene til legemidlet;
- i kombinasjon med potente indusere isoenzymet CYP3A4 (på grunn av lavere konsentrasjon daklatasvira blod og redusere effektiviteten), slik som antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, okskarbazepin), antibakterielle midler (rifampicin, rifabutin, rifapentim), systemiske glukokortikoider (GCS) ( deksametason), urtemidler (preparater basert på Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- Samtidig bruk av moderate induktorer av CYP3A4 isoenzym er kontraindisert ved bruk av regimer som inkluderer asunaprevir;
- i nærvær av kontraindikasjoner til bruk av kombinert legemiddel (asunaprevir og / eller peginterferon alfa + ribavirin);
- laktasemangel, laktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon;
- graviditet og amming
- alder opptil 18 år (effekt og sikkerhet er ikke studert).
Siden legemidlet brukes som kombinasjonsbehandling, bør kombinationsbehandling brukes med forsiktighet under de forhold som er beskrevet i bruksanvisningen for hvert legemiddel som er en del av legemidlet (asunaprevir og / eller peginterferon alfa og ribavirin).
Sikkerheten ved kombinasjonsbehandling er ikke studert hos pasienter med dekompenserte leversykdommer, så vel som hos pasienter etter levertransplantasjon.
Kombinert bruk av stoffet Daclatasvir med andre legemidler kan føre til endringer i konsentrasjonen av både Daclatasvir og de aktive ingrediensene i andre legemidler.
Bruk under graviditet og amming
Det er ikke tilstrekkelige og velkontrollerte studier som involverer gravide kvinner. I dyreforsøk med bruk av daclatasvir i doser som overskrider anbefalt terapeutisk (4,6 ganger (rotter) og 16 ganger (kaniner)) var det ingen negativ effekt på føtal intrauterin utvikling, mens enda høyere konsentrasjoner av stoffet (i 25 tider (rotter) og 72 ganger (kaniner) viste negative effekter for både mor og foster. Kvinner i fertil alder bør bruke effektive prevensjonsmetoder under behandling med Daclatasvir og innen fem uker etter ferdigstillelse.
Bruk av kombinasjonen Daclatasvir + Asunaprevir under graviditet er kontraindisert. Det er ikke kjent om daclatasvir går over i morsmelk. Daclatasvir trengte seg inn i morsmelk hos lakterende rotter i konsentrasjoner som overstiger plasmakonsentrasjonen 1,7-2 ganger, så under behandlingen med Daclatasvir bør amming stoppes.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin
Bruk av ribavirin kan forårsake fostervanskeligheter, fosterdød og abort, så forsiktighet bør utvises ved bruk av terapi som inkluderer ribavirin. Det er nødvendig å forhindre utbruddet av graviditet både hos pasientene selv og hos kvinner hvis seksuelle partnere mottar den angitte behandlingen. Ribavirinbehandling bør ikke begynne før pasienten er i stand til å bære et barn og deres mannlige seksuelle partnere bruker minst 2 effektive prevensjonsmetoder, som er nødvendige både i løpet av behandlingen og i minst 6 måneder etter ferdigstillelse. I løpet av denne perioden er det nødvendig å utføre standard graviditetstester. Ved bruk av orale prevensjonsmidler som en måte å forebygge graviditet på, anbefales det å bruke høye doser orale prevensiver (som inneholder minst 30 μg etinylestradiol i kombinasjon med noretindronacetat / noretindron).
Studien av interferoner i dyreforsøk var assosiert med abortive effekter, hvor det ikke kan utelukkes mulighet for mennesker. Derfor, når du bruker terapi, bør både pasienter og deres partnere bruke tilstrekkelig prevensjon.
Bruk til barn
Legemidlet er kontraindisert hos barn og ungdom under 18 år (effekt og sikkerhet er ikke studert).
Spesielle instruksjoner
Daclatasvir skal ikke brukes som en monoterapi.
Av de mer enn 2000 pasientene som deltok i kliniske studier av kombinasjonsbehandling med Daclatasvir, hadde 372 pasienter kompensert cirrhose (klasse A på Child-Pugh-skalaen). Det var ingen forskjeller i sikkerhets- og effektnivå blant pasienter med kompensert cirrhose og pasienter uten cirrhose. Sikkerheten og effekten av stoffet Daclatasvir hos pasienter med dekompensert cirrhose er ikke fastslått. Det er ikke nødvendig å endre dosen Daclatasvir hos pasienter med svakhet (klasse A på Child-Pugh-skalaen), moderat (klasse B på Child-Pugh-skalaen) eller alvorlig (klasse C på Child-Pugh-skalaen) unormal leverfunksjon.
Sikkerheten og effekten av kombinasjonsbehandling med Daclatasvir hos pasienter med transplantert lever er ikke fastslått. Det er begrenset erfaring med bruk av Daclatasvir etter levertransplantasjon.
Effekten av daclatasvir på QTc-intervallet ble evaluert i en randomisert, placebokontrollert studie hos friske frivillige. Enkeltdoser på 60 mg og 180 mg daclatasvir hadde ingen klinisk signifikant effekt på QTc-intervallet, korrigert i henhold til Fredericks formel (QTcF). Det var ingen signifikant sammenheng mellom forhøyede plasmakoncentrasjoner av daclatasvir og endringer i QTc. Samtidig tilsvarer en enkeltdose på 180 mg daclatasvir maksimal forventet plasmakonsentrasjon av legemidlet i klinisk bruk.
Bruk av stoffet til behandling av kronisk hepatitt C hos pasienter med samtidig infeksjon med hepatitt B-virus eller humant immunbristvirus er ikke studert. Legemidlet Daclatasvir inneholder laktose: 1 tablett 60 mg (daglig dose) inneholder 115,50 mg laktose.
Tilstrekkelige prevensjonsmetoder bør brukes innen 5 uker etter avsluttet behandling med Daclatasvir.
Det er verdt å merke seg den aktive utviklingen og introduksjonen av Daclatasvir kinesisk, egyptisk og indisk produksjon til generisk produksjon for å øke prisen på dette legemidlet, fordi de originale Daclatasvir-baserte legemidlene har svært høye kostnader for behandling.
Kombinasjonen av daclatasvir og sofosbuvir: sofosbuvir 400 mg, daclatasvir 60 mg, en gang daglig i 12 eller 24 uker ble studert. I noen grupper tok pasientene også ribavirin. I noen grupper var det en introduksjonsfase for å ta sofosbuvir, 7 dager.
- Pasienter med genotyper 1a og 1b som ikke tidligere har fått behandling;
- Pasienter med genotyper 2 og 3 som ikke tidligere har fått behandling;
- Pasienter med genotype 1 som mislyktes på triple terapi (telaprevir eller boceprevir i kombinasjon med pegylerte interferoner og ribavirin) er 24 uker gamle.
Ytelsesresultater:
- Pasienter med genotype 1 - svaret er 100%.
- Pasienter med genotyper 2 og 3 - fra 86% til 100%.
- 100% av pasientene fra den ikke-responderende gruppen for trippelbehandling reagerte på daclatasvir + sofosbuvirbehandling.
Innflytelse på evnen til å styre biler, mekanismer
Studier av den mulige effekten av bruk av stoffet på evnen til å kjøre og arbeide med mekanismer, ble ikke utført. Hvis en pasient opplever svimmelhet, nedsatt oppmerksomhet, vaghet / redusert synsstyrke, ble disse bivirkningene observert ved bruk av behandlingsregime med peginterferon alfa), noe som kan påvirke konsentrasjonsevne, bør han avstå fra kjøring og mekanismer.
Drug interaksjon
På grunn av at stoffet Daclatasvir brukes som en del av de kombinerte behandlingsregimer, bør man være kjent med mulige interaksjoner med hver av legemidlene. Ved utnevnelse av samtidig behandling bør du følge de mest konservative anbefalingene.
Daclatasvir er et substrat av CYP3A4 isoenzym, derfor kan moderate og sterke induktorer av CYP3A4 isoenzym redusere daclatasvir i plasma og den terapeutiske effekten av daclatasvir. Sterke hemmere av isoenzym CYP3A4 kan øke serumkonsentrasjonen av daclatasvir. Daclatasvir er også et substrat for transport P-glykoprotein (P-gp), men den kombinerte bruken av midler som bare påvirker egenskapene til P-gp (uten samtidig påvirkning av CYP3A-isoenzymet), er ikke tilstrekkelig til å oppnå en klinisk signifikant effekt på konsentrasjonen av daclatasvir i plasma.
Daclatasvir er en inhibitor av P-gp, et organisk aniontransportpolypeptid (TPOA) 1B1 og 1B3, og brystkreftresistensprotein (BCRP). Bruk av stoffet Daclatasvir kan øke systemiske effekter av legemidler som er substrater av P-glykoprotein eller et transportpolypeptid av organiske anioner 1B1 / 1B3 eller BCRP, som kan øke eller forlenge sin terapeutiske effekt og øke bivirkninger. Det må tas forsiktighet ved bruk av daclatasvir og substrater av disse isoenzymer / bærere sammen, spesielt i tilfelle av et smalt terapeutisk område av sistnevnte.
Narkotika, hvis bruk i forbindelse med stoffet Daclatasvir er kontraindisert:
- Antiepileptika (karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenytoin)
- Antibakterielle midler (Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin)
- Glukokortikosteroider (Dexametason)
- Herbal remedies (Preparater av Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Endringer i dosen av asunaprevir er ikke nødvendig.
Endringer i dosen av daclatasvir, peginterferon alfa eller ribavirin er ikke nødvendig.
Endringer i dosen av daclatasvir og simeprevir er ikke nødvendig.
Endringer i dosen av daclatasvir og sofosbuvir er ikke nødvendig.
Daclatasvir dosen bør reduseres til 30 mg 1 gang daglig med samtidig bruk av atazanavir / ritonavir eller andre sterke hemmere av CYP3A4 isoenzymet.
Daclatasvir dosen bør reduseres til 30 mg 1 gang daglig med samtidig bruk av boceprevir eller andre sterke hemmere av CYP3A4 isoenzymet.
Endring av dosen av daclatasvir og nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTIer) er ikke nødvendig.
Daclatasvir dosen bør økes til 90 mg 1 gang daglig med samtidig bruk av efavirenz eller andre moderate induktorer av CYP3A4 isoenzymet.
På grunn av utilstrekkelig data anbefales ikke felles bruk av stoffet Daclatasvir og etravirin eller nevirapin.
Endring av dosen av daclatasvir og rilpivirin er ikke nødvendig.
Endring av dosen av daclatasvir og integrasehemmere er ikke nødvendig.
Endring av dosen av daclatasvir og enfuvirtid er ikke nødvendig.
Endring av dosen av daclatasvir og maraviroc er ikke nødvendig.
Dosen av stoffet daclatasvir bør reduseres til 30 mg 1 gang daglig med samtidig bruk av cobicistat eller andre sterke hemmere av CYP3A4 isoenzymet.
Daclatasvir dosen skal sannsynligvis reduseres til 30 mg 1 gang daglig med samtidig bruk av klaritromycin, telitromycin eller andre sterke hemmere av CYP3A4 isoenzymet.
Den kombinerte bruken av stoffet Daclatasvir og erytromycin kan føre til økt konsentrasjon av daclatasvir.
Endringer i dosen av daclatasvir og azitromycin eller ciprofloxacin er ikke nødvendig.
Det anbefales at nøye overvåkning av brukssikkerheten ved begynnelsen av bruk av Daclatasvir regimer hos pasienter som tar dabigatran etexilat eller andre P-gp-substrater med et smalt terapeutisk område.
Endringer i dosen av daclatasvir og warfarin er ikke nødvendig.
Endringer i dosen av daclatasvir og escitalopram er ikke nødvendig.
Doseringen av stoffet daclatasvir bør reduseres til 30 mg 1 gang daglig med samtidig bruk av ketokonazol eller andre sterke hemmer av CYP3A4 isoenzymet.
Undertrykkelse av P-gp ved daclatasvir Digoxin og andre P-gp-underlag med et smalt terapeutisk område bør brukes med forsiktighet når det brukes sammen med daclatasvir. Det er nødvendig å foreskrive den laveste dosen av digoksin og overvåke nivået av digoksin i blodplasmaet. For å oppnå den ønskede terapeutiske effekten bør dosetitrering brukes.
Bruk av stoffet Daclatasvir sammen med blokkere av "langsomme" kalsiumkanaler kan føre til en økning i konsentrasjonen av daclatasvir i blodplasmaet. Slike kombinasjoner må brukes med forsiktighet.
Bruk av stoffet Daclatasvir sammen med stoffet verapamil kan føre til økning i konsentrasjonen av daclatasvir i blodplasmaet. Slike kombinasjoner må brukes med forsiktighet.
Endringer i dosen av daclatasvir og cyklosporin er ikke nødvendig.
Endringer i dosen av daclatasvir og immunosuppressiva er ikke nødvendig.
Det må tas forsiktighet ved bruk av Daclatasvir og Rosuvastatin eller andre OATP1B1, OATP1B3 og BCRP substrater sammen. En økning i plasmakonsentrasjonen av statiner forventes på grunn av inhibering av OATP1B1 og / eller BCRP med daclatasvir.
Endringer i dosen av daclatasvir og buprenorfin er ikke nødvendig.
Analoger av stoffet Daclatasvir
Strukturelle analoger av det aktive stoffet:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analoger på terapeutisk effekt (midler til behandling av kronisk hepatitt C):
- Algeron;
- Altevir;
- ALFARON;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Layfferon;
- Ledipasvir;
- Moliksan;
- neovir;
- Pegasys;
- peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon EU;
- Rebetol;
- Meduns Ribavirin;
- ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- sofosbuvir;
- Ferrovir;
- Tsikloferon.
Natdak med Daclatasvir for hepatitt C
Natdak er et legemiddel som inneholder den aktive komponenten Daclatasvir og brukes til å behandle hepatitt C. hvor du kan kjøpe stoffet.
Daclatasvir som en del av legemidlet Nathak
Daclatasvir blokkerer multiplikasjonen av HCV-viruset og sprer seg fra de berørte leverenceller gjennom hele kroppen, og forhindrer skade på friske celler. Denne egenskapen tillater bruk av rusmidler med Daclatasvir for behandling av hepatitt C. I tillegg til de originale antivirale legemidlene, brukes også generiske midler, hvor kostnadene er mye lavere.
Gå til leverandørens nettsted
Pris og hvor du kan kjøpe Daclatasvir
Prisen som du kan kjøpe Daclatasvir avhenger av produsenten av legemidlene der den er inkludert. Optimal i pris og kvalitet er de indiske stoffene Daclatasvir.
Du kan kjøpe denne komponenten som en del av Natdac-preparatet, eller separat. En pakning inneholder 28 tabletter på 60 mg. For et minimumsbehandling er 80 tabletter krevende. Du kan kjøpe medisin på apotek eller på den offisielle nettsiden, som leverer den direkte fra India. For å gjøre dette må du først bestille Daclatasvir.
Ofte er Daclatasvir foreskrevet sammen med Sofosbuvir. Etter at søknaden er fullført på nettstedet, blir lederen kontaktet med kjøperen for å avklare detaljene i forsendelsen. Levering utføres i samsvar med transportnormer: stoffet er forseglet i en termisk emballasje for å bevare sine egenskaper. Dette er en 100% garanti for at kunden vil motta et kvalitetsprodukt.
Hvor mye er Daclatasvir
Som det fremgår av tabellen, varierer kostnaden for Daclatasvir for 1 pakke med 28 tabletter, avhengig av produsenten, prisen på det opprinnelige legemidlet er høyere enn generikkene.
Priser Sofosbuvir
- Moskva - 7 600 s.
- St. Petersburg - 7 600 s.
- Krasnoyarsk - 7 600 s.
- Samara - 7 600 s.
- Ukraina, Kiev - 3 150 UAH.
- Ukraina, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Hviterussland, Minsk - 215 hvitt. gni.
- India - $ 370
Å vite kostnaden for en pakke er lett å beregne de nødvendige midlene for hele behandlingsforløpet (minimumsvarigheten av å ta pillene er 80 dager, ifølge indikasjoner kan behandlingsvarigheten økes).
Gå til leverandørens nettsted
Leger om Daclatasvir
Anmeldelser fra leger som har foreskrevet dette legemidlet til pasientene, snakker om effektiviteten av behandlingen med Daclatasvir.
Jeg har jobbet i hepatittavdelingen i smittsomme sykehus i over 20 år. Den beste effekten i kampen mot hepatitt C kan oppnås ved behandling med Daclatasvir sammen med Sofosbuvir. Denne kombinasjonen av medisiner er optimal med et minimum av bivirkninger. Ved hjelp av en slik behandlingsordning er det mulig å forbedre pasientens livskvalitet og forsinke utviklingen av alvorlige komplikasjoner av hepatitt C, som levercirrhose, ascites.
Galina Timofeevna, doktorspesialist innen virussykdommer
Daclatasvir 60 mg - et effektivt antiviralt middel som brukes til behandling av hepatitt C. Prisen på stoffet avhenger av sammensetningen (kombinert betyr dyrere) og opprinnelseslandet. Det mest budsjettalternativet er medisiner produsert i India. En av dem er Natdac Daclatasvir. Etter et kurs for å ta dette stoffet, stopper HCV-viruset i blodprøver. Det er bedre enn noen vurderinger bekrefter effektiviteten av verktøyet. Under behandlingen er det nødvendig å følge bruksanvisningen og anbefalingene fra spesialister.
Olga Adamovna, hepatolog (terapeut)
Pasientanmeldelser av Daclatasvir
Omtaler av pasienter som har gjennomgått behandling med Daclatasvir, bekrefter den høye antivirale aktiviteten til legemidlet. La oss bli kjent med noen av dem.
I ungdommen, ofte tenker du ikke på konsekvensene, begynner du å tenke med hodet først etter tordenklumpen. Etter hæren kom jeg inn i stoffmisbrukere. Jeg trodde at ikke noe dårlig ville skje hvis jeg injiserte sammen med alle et par ganger. Et år senere, mens jeg gjennomgikk medisinsk undersøkelse på en klinikk, lærte jeg at jeg hadde kontrahert hepatitt C. Lange reiser til leger og sykehus begynte. Etter injeksjonene, hver gang det skjedde forferdelig, var temperaturen stigende, da oppstod motstanden mot interferon.
Jeg ble overført til tabletter som inneholdt Daclatasvir. I begynnelsen var jeg mistenksom på den nye avtalen, men etter å ha lest vurderingene fra andre pasienter som allerede hadde behandlet dette legemidlet, skjønte jeg at dette er det jeg trenger nå. Toleranse for tabletter er mye bedre enn injeksjoner med interferon. For inngangsbehandling krever ikke sykehusinnleggelse. Snart vil jeg bli testet igjen. Jeg håper virkelig at innholdet av viruset i blodet vil redusere under påvirkning av terapi.
Oleg, 38, Voronezh
Da jeg fikk hepatitt C, ble jeg foreskrevet Daclatasvir. I instruksjonene leser jeg at stoffet har en antiviral effekt, det vil si at den påvirker selve årsaken til sykdommen. Før og etter kurset tok stoffet ble jeg undersøkt for å bestemme nivået av viruset i blodet. I tester etter behandling, ble mengden virus redusert med 5 ganger. Jeg er veldig fornøyd med dette resultatet.
Elena, 25 år gammel, St. Petersburg
Jeg ble tatt på rekord i hepatittrommet; Daclatasvir tabletter ble foreskrevet. Jeg begynte å søke på Internett for prisen på medisinering. Som det viste seg, var de laveste indiske stoffene med Daclatasvir: dette er Natdac, Hepcinat. Etter å ha konsultert med en lege, lærte jeg om den høye effektiviteten til disse produktene. Kostnaden for behandlingsforløpet kostet meg mye mindre enn for de pasientene som bestemte seg for å kjøpe det opprinnelige stoffet. Tester som jeg ga før og etter behandlingsforløpet, bekreftet igjen effekten av disse legemidlene.
Sergey, 30 år gammel, Moskva
Instruksjoner for bruk Daclatasvir
Instruksjonene for bruk av Daclatasvir er detaljerte indikasjoner og kontraindikasjoner for opptak, regler og varighet av behandlingen, sammensetningen er angitt.
I pakken med den opprinnelige Natdac-medisinen må instruksjonene på russisk gå. Søknadsregler er også angitt på den offisielle nettsiden. Et av de mest effektive og vanlige behandlingsregimene: Daclatasvir og Sofosbuvir.
Etter denne instruksjonen blir stoffet tatt per os - oralt uten sliping, med en liten mengde væske. Den daglige dosen er ikke delt, den forbrukes umiddelbart - om gangen. Du må ta medisinen samtidig, under eller etter et måltid.
Daglig dose - 60 mg, dens overskudd er ikke tillatt. Hvis pasienten ikke er sikker på om han drakk piller eller ikke, er det bedre å hoppe over metoden enn å bruke dobbelt så mye av stoffet. I noen tilfeller er det mulig å redusere doseringen. Eldre alder er ikke en indikasjon på dosereduksjon. Varigheten av hepatittbehandling bestemmes av legen, i gjennomsnitt er det 3-6 måneder.
Kontra
Før behandling med hepatitt A påbegynnes, skal pasienten informere legen om tilstedeværelsen av kontraindikasjoner.
Mottak Daklatasvira kontraindisert i følgende tilfeller:
- Alderen er yngre enn 18 år, da det ikke ble utført studier på sikkerheten ved bruk av dette stoffet av pasientene i denne gruppen.
- Overfølsomhet overfor stoffene i legemidlet, inkludert laktose.
- Bære en baby og amme. Avdekket at stoffets aktive substans er i stand til å trenge inn i morsmelk.
For behandlingsperioden og i en måned etter oppsigelsen skal ektefeller beskyttes mot unnfangelse for å forhindre mulige negative effekter av stoffet på fosteret.
Bivirkninger
Hyppigheten av bivirkninger av Daclatasvir avhenger av kombinasjonen, som betyr at den tas.
Mottak sammen med Sofosbuvir kan føre til følgende fenomener:
- hodepine, svakhet, ubehag - observert i 10% av tilfellene;
- gastrointestinale sykdommer (diaré, forstoppelse);
- smerter i leddene, musklene;
- tørr hud;
- søvnforstyrrelser, irritabilitet, psyko-emosjonell labilitet;
- anemi.
Effekten av Daclatasvir på kroppen
Daclatasvir hemmer det ikke-strukturelle proteinet NS5A, hemmer slike vitale prosesser av viruset som replikasjon og montering. Dette forklarer stoffets høye antivirale aktivitet. Verktøyet er effektivt for behandling av hepatitt C av noen genotype.
Daclatasvir er en del av stoffet Natdac. Den mest effektive er bruk i kombinasjon med Sofosbuvir, Ribavirin. En slik kombinasjon gjør det mulig å redusere innholdet av HCV-viruset i kroppen, selv med former som er resistente mot interferonvirkningen. I løpet av behandlingen er det nødvendig å lese instruksjonene for stoffet og følge det strengt.
struktur
Sammensetningen av stoffet Daclatasvir inkluderer 60 mg av den aktive substansen, belagt. Det gir antiviral virkning. Hver tablett inneholder tilleggskomponenter: silisiumdioxid, magnesiumstearat, cellulose, natriumkroscarmelose. Det finnes kombinasjonspreparater som inneholder andre ingredienser i tillegg til Daclatasvir.
analoger
Den opprinnelige Daclatasvir ble oppfunnet i Amerika. Ulempen med stoffet var den høye prisen. Nå er det analoger som er identiske i sammensetning og effekter. Prisen er mye lavere, og effektiviteten er sammenlignbar med originalen. Generics som inneholder Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. De kalles også strukturelle analoger.
Et annet antiviralt stoff som brukes til å behandle hepatitt i Russland er Sofosbuvir. Hans motstykke er det indiske stoffet Sovaldi.
For behandling av hepatitt B, bruk ribavirin, ledispavir, interferon. I moderne medisiner brukes en kombinasjon av disse komponentene. Disse er Ledifos, som inneholder Sofosbuvir og Ledispavir; Hepcinat bestående av Sofosbuvir og Daclatasvir.
Antivirale midler som brukes til behandling av hepatitt, men ikke Daclatasvir, men andre komponenter, kalles motparter for terapeutiske effekter.
Instruksjoner daclatasvir på russisk
Sofosbuvir - instruksjoner for effektiv bruk av stoffet
De viktigste fordelene ved bruk av sofosbuvir er høy effektivitet - ca 97%, samt fravær av bivirkninger. Overholdelse av instruksjonene - nøkkelen til suksess i løpet av behandlingen!
Sofosbuvir, i motsetning til tredje generasjons legemidler - interferon, virker direkte på selve viruset og endrer ikke blodets kjemiske sammensetning.
Legemidlet er tilgjengelig i piller. I en bank inneholder 28 stykker. Det er viktig å ta en tablett hver dag på samme tid. Intervallet mellom doser skal være 24 timer. Varigheten av sofosbuvir er 12 eller 24 uker, avhengig av graden av leverskade (fibrose). På tidspunktet for behandlingen bør grapefrukt, melktistel, Johannesjurt, rifampicin og antidepressiva, fenobarbital (Corvalol, etc.) utelukkes. Medikamenter som påvirker absorpsjon av legemidler i magen må overføres 2-4 timer senere etter behandling. I løpet av dagen må du drikke minst 2 liter rent vann. Te og brus osv. Ikke inkludert i disse 2 liter. Vann er nødvendig for å redusere forgiftningen av kroppen ved nedbrytningsprodukter av viruset og legemidlene. Sofosbuvir og daclatasvir skal brukes samtidig med mat, og dermed lindre magen. Tabletter er veldig bitter, så det er bedre å ikke tygge dem. Det er også umulig å drikke dem med melk. Vask ned med rikelig med vann.
Sovaldi (Sovaldi) instruksjoner for bruk
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
Farmakodynamikk. Handlingsmekanisme
ANTI-VIRUSAKTIVITET
I studier ved bruk av HCV-replikoner ble de effektive konsentrasjonene (EC50) av sofosbuvir versus full lengde replikoner av genotypene la, 1b. 2a og 4a Under utgjorde 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 og 0,04 mol, respektivt, og EC50-verdier mot sofosbuvir kimære replikonene genotype 1b, bærersekvensen NS5Biz genotyper 2b, 5a eller 6a, utgjorde 0,014 - 0,015 μmol. Den gjennomsnittlige EC50 ± SD fosfubir for kimære replikoner som bærer NS5B-sekvensene fra kliniske isolater var 0,068 ± 0,024 μmol for genotype 1a; 0,11 ± 0,029 μmol for genotype 1b; 0,035 ± 0,018 μmol for genotype 2 og 0,085 ± 0,034 μmol for genotype Za.
Den invitro-antivirale aktiviteten til sofosbuvir med hensyn til sjeldnere forekomster av genotypene 4, 5 og 6 likte det med hensyn til genotypene 1, 2 og 3. Ingen signifikant forandring ble observert i den antivirale aktiviteten til sofosbuvir i nærvær av 40% humant serum.
Cellkulturbestandighet
Redusert følsomhet overfor sofosbuvir var assosiert med den primære mutasjonen S282T i NS5B i alle de studerte genotypene av HCV-replikoner (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a og 6a). Nettstedrettet mutagenese bekreftet at S282T-mutasjonen i replikoner med 8 genotyper var ansvarlig for å redusere følsomheten for sofosbuvir med en faktor 2-18 og redusere replikasjonsevnen til viruset med 89-99% sammenlignet med det tilsvarende vildtype-virus.
Rekombinant NS5B-polymerase fra genotypene 1b, 2a, Za og 4a, som uttrykker S282T-substitusjonen, viste redusert følsomhet overfor den aktive metabolit av sofosbuvir (GS-461203) sammenlignet med lignende vildtype-polymeraser.
I kliniske studier
Av de 991 pasientene som fikk sofosbuvir som en del av kliniske studier (CI), ble 226 pasienter valgt for resistensanalyse på grunn av virologisk svikt eller tidlig avslutning av studiemedikamentet og HCV RNA-konsentrasjon> 1000 IE / ml.
Sammenligning med grunnlinjen ble estimert hos 225 av 226 pasienter for sekvensendringer i NS5B, og dyp sekvenseringsdata (analyse terskel 1%) ble oppnådd fra 221 av disse pasientene. Mutasjonen S282T, som er ansvarlig for resistens mot sofosbuvir, ble ikke detektert hos noen av disse pasientene ved enten den dype sekvenseringsmetoden eller populasjonssekvenseringen. Mutasjon S282Tv NS5B ble påvist hos en enkelt pasient som fikk monoterapi med Sovaldi. S282T-mutasjonen returnerte til villtype i løpet av de neste 8 ukene, og 12 uker etter avslutning av behandlingen ble ikke bestemt av dyp sekvensering.
To mutasjoner av NS5B, L159F og V321A ble identifisert i prøver av flere pasienter med HCV-genotype 3 i løpet av tilbakevendelsesperioden etter opphør av behandlingen innenfor rammen av Cl. Ingen endringer i fenotypisk følsomhet overfor sofosbuvir eller ribavirin ble funnet i isolatene av pasienter med slike mutasjoner. I tillegg ble S282R- og L320F-mutasjoner bestemt ved dyp sekvensering under behandling hos en pasient med delvis respons på terapi før transplantasjon.
Den kliniske relevansen av disse dataene er ukjent. Effekt av HCV-kildepolymorfismer på behandlingseffektivitet Ved analyse av effektene av baseline-polymorfismer på utfallet av terapi var det ingen statistisk signifikant forhold mellom forekomsten av en NS5BHG-initialvariant (S282T-mutasjon) og effektiviteten av behandlingen.
kryssresistens
HCV-replikoner som uttrykker S282T-mutasjonen som er ansvarlig for resistens mot sofosbuvir. var helt utsatt for andre klasser av hepatitt C-legemidler. Sofosbuvir forblir aktiv mot virus med L159F- og L320F-mutasjoner i NS5B-polymerasegenet assosiert med resistens mot andre nukleosidinhibitorer. Sofosbuvir beholdt sin aktivitet mot mutasjoner assosiert med motstand mot andre direktevirkende antivirale legemidler med forskjellige virkningsmekanismer, som ikke-nukleosid NS5B-polymerasehemmere, NS3-proteasehemmere og NS5A-hemmere.
Effekten av sofosbuvir ble evaluert i fem studier med 1568 pasienter i alderen 19 til 77 år med kronisk hepatitt C (CHC) forårsaket av genotype-virus 1 til 6.
barn
farmakokinetikk
INNTAK
Etter oral administrering ble sofosbuvir raskt absorbert, og maksimal konsentrasjon (Cmax) i blodplasma ble nådd på 0,5-2 timer, uavhengig av størrelsen på dosen som ble tatt. Den Cmax inaktive metabolitten (GS-331007) i blodplasmaet ble nådd 2-4 timer etter å ha tatt stoffet.
Ved å analysere resultatene fra en populasjon farmakokinetiske data for pasienter med HCV-genotyper 1-6, verdiene av arealet under kurven "konsentrasjons-tid» (AUC0-24) sofosbuvir og inaktive metabolitter (GS-331 007) i likevektstilstanden var lik 1,010 ng * timer / ml, og 7200 ng * h / ml. Sammenlignet med friske frivillige, var AUC0-24 av sofosbuvir og en inaktiv metabolitt (GS-331007) hos pasienter med kronisk hepatitt C 57% høyere og henholdsvis 39% lavere.
Ved å ta en enkelt dose sofosbuvir med et standardisert, høyt fett diett, reduseres absorpsjonshastigheten til sofosbuvir. Fullstendigheten av absorpsjonen av sofosbuvir økte med ca. 1,8 ganger, med en liten effekt på Сmax. Å spise fettfattige matvarer påvirket ikke eksponeringen av den inaktive metabolitten (GS-331007).
DISTRIBUSJON
Sofosbuvir er ikke et substrat av levertransportører, inkludert et aniontransporterende polypeptid (OATP) 1B1 eller 1B3. Kastes aktiv sekresjon av renale tubuli, inaktiv metabolitt (GS-331 007) er verken et substrat eller en inhibitor av nyre transportøren omfatte en bærer organisk anion (OAT) 1 eller 3 eller en vektor av organiske kationer (TPO) 2-proteiner multiresistens (MRP2), glykoprotein P, brystkreftresistensprotein (BCRP) eller MATE1 overføringsprotein.
Omtrent 85% av sofosbuvir binder seg til humane plasmaproteiner (ex vivo data), og bindingen avhenger ikke av konsentrasjonen av legemidlet i området 1-20 μg / ml. Den inaktive metabolitten (GS-331007) er minimal bundet til humane plasmaproteiner. Etter en enkelt dose på 400 mg [14C] -sofosbuvir av friske frivillige, er forholdet 14C radioaktivitet i blodet / plasmaet ca. 0,7.
metabolisme
Sofosbuvir metaboliseres i stor grad i leveren for å danne en farmakologisk aktiv nukleosid (uridin) trifosfatanalog (GS-461203). Metabolsk aktiveringsveien innebærer serie karboksylesterase hydrolyse molekyl cathepsin A (ata) eller karboksylesterase 1 (CES1) og spalting av fosforamidat nukleotid-bindende protein 1 med histidin-triader (H1NT1) etterfulgt av fosforylering av pyrimidin-nukleotid-biosyntese.
Defosforylering fører til dannelsen av det inaktive nukleosid (> 90%) metabolitt som ikke kan være helt refosforilirovan, og har ingen aktivitet mot HCV i vitro.Sofosubvir og inaktiv metabolitt (GS-331 007) er hverken var substrater eller inhibitorer av UGT1A1 eller isoenzym cytokrom CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Etter en enkelt oral administrering av 400 mg av [14C] -sofosbuvira, systemisk eksponering sofosbuvir og inaktive metabolitter (GS-331 007) var omtrent 4% og> 90%, henholdsvis, av den systemiske eksponering av materialet forbundet med medikamentet (summen AUCsofosbuvira og dets metabolitter molekylvektskorreksjon).
avl
Etter en enkelt oral dose på 400 mg [14C] -sofosbuvir var gjennomsnittlig total clearance av den radioaktive dosen mer enn 92%, med henholdsvis ca. 80%, 14% og 2,5% utskilt av nyrene, tarmene og lungene. Det meste av dosen av sofosbuvir utskilt av nyrene var den inaktive metabolitten (GS-331007) (78%), mens 3,5% ble utskilt som sofosbuvir. Disse dataene indikerer at renal clearance er hovedruten for eliminering av den inaktive metabolitten (GS-331007) med overveiende aktiv sekresjon. Gjennomsnittlig halveringstid for sofosbuvir og den inaktive metabolitten (GS-331007) er henholdsvis 0,4 og 27 timer.
Det er blitt fastslått at sofosbuvir i doser fra 200 mg til 400 mg AUCofosbuvir og en inaktiv metabolitt (GS-331007) når den tas i tom mage, er nesten proporsjonal med dosen.
Farmakokinetikk i spesielle pasientgrupper
barn
De farmakokinetiske parametrene til sofosbuvir og en inaktiv metabolitt (GS-331007) hos barn er ikke fastslått.
Eldre pasienter
Hos pasienter med kronisk hepatitt C ble det vist at alderen i alderen 19 til 75 år ikke hadde klinisk signifikant effekt på eksponeringen av sofosbuvir og den inaktive metabolitten (GS-331007). Innenfor rammen av CI var responsen hos pasienter i alderen 65 år og eldre og hos unge pasienter tilsvarende.
Kjønn og rase
Det er ingen klinisk signifikante forskjeller i de farmakokinetiske parametrene til sofosbuvir og den inaktive metabolitten, avhengig av kjønn og ras av pasientene. Nyresvikt Sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (kreatininclearance, CK,> 80 ml / min) ikke infisert med HCV, mild, moderat og alvorlig alvorlighetsgrad av nyresvikt, var AUCo-infofosbuvir høyere henholdsvis 61%, 107% og 171%, var aAUCoinf inaktiv metabolitt (GS-331007) høyere med henholdsvis 55%, 88% og 451%.
Hos pasienter med kronisk nyresvikt (CRF) sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon var AUCo-infofosbuvir 28% høyere hvis sofosbuvir ble tatt 1 time før hemodialysesesjonen og 60% høyere hvis sofosbuvir ble tatt 1 time etter hemodialyse Den AUCo-inf inaktive metabolitten (GS-331007) hos pasienter med kronisk nyresvikt var umulig å bestemme på en pålitelig måte.
Dataene viser imidlertid minst 10 ganger og 20 ganger økning i eksponeringen av en inaktiv metabolitt (GS-331007) hos pasienter med CRF når man tar sofosbuvir 1 time før en hemodialysesesjon eller når man tar sofosbuvir 1 time etter en hemodialysesession, sammenlignet med pasientene med normal nyrefunksjon. Den viktigste inaktive metabolitten (GS-331007) kan effektivt fjernes ved hemodialyse (clearance er ca 53%).
Etter en 4-timers hemodialyse økt utskilles ca. 18% av den aksepterte dosen av legemidlet. Pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon trenger ikke å endre dosen av legemidlet. Sikkerheten til sofosbuvir er ikke evaluert hos pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens og hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (se avsnittene "Dosering og administrasjon" og "Kontraindikasjoner").